I型干扰素诱导的GAS6/AXL通路的活化在抗磷脂综合征中促进血栓形成的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81871272
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    杨程德
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Antiphospholipid syndrome (APS) is a multi-systemic autoimmune disorder characterized by vascular thrombosis and/or pregnancy morbidity. The current research focused on the pathogenesis of non-autoantibody-mediated thrombosis. Our previous studies have showed the abnormal of Type I interferon pathway associated with primary APS via inducing the expression of growth arrest-specific gene 6 (GAS6) and its ligand AXL protein. As phosphatidylserine is one of the essential issues of GAS6-induced platelets and endothelial cells activation, we proposed that type I interferon-induced GAS6/AXL pathway activation is involved or synergistic with the anti-phosphatidylserine (aPL) in the pathogenesis of thrombosis in APS. In the current study, we investigated the effects of GAS6/phosphatidylserine/ anti-phosphatidylserine antibodies on the activation of vascular endothelial cells/platelets and the production of tissue factor and adhesion molecules in vitro. Besides, using GAS6-/- knockout mice, we discussed the mechanism of GAS6 and anti-phosphatidylserine antibodies synergistically promote thrombosis in APS model. Through all the above studies, we could gain a new insight into the thrombosis pathogenesis of APS, and might elucidate the mechanism of type I interferon-induced GAS6 / AXL pathway invovled or synergistic with aPL (anti-phosphatidylserine antibody) in the development of thrombosis in APS, which might be the experiment foundation for the treatment strategy.
抗磷脂综合征（APS）临床表现为反复的动静脉血栓和流产，目前有关非抗体所介导的血栓形成机制是APS研究的热点，我们前期研究表明原发性APS也存在Ⅰ型干扰素通路的异常活化，且诱导生长停滞特异性基因6（GAS6）和其配体AXL蛋白的表达增加。基于磷脂酰丝氨酸是GAS6激活血小板和内皮细胞的过程中的必要的成员，我们提出了I型干扰素诱导的GAS6/AXL通路的活化参与或与抗磷脂抗体（抗磷脂酰丝氨酸抗体）协同参与血栓形成新的机制。本研究拟通过体外实验研究GAS6/磷脂酰丝氨酸/抗磷脂酰丝氨酸抗体三者在血管内皮细胞/血小板活化和产生组织因子和粘附分子的影响，并用野生型和GAS6-/-敲除鼠研究GAS6和抗磷脂酰丝氨酸抗体协同促进血栓的机制。通过以上研究可对APS的血栓形成机制有新的认识，并为APS新的治疗策略奠定实验基础。

结项摘要

抗磷脂综合征(APS)临床表现为反复的动静脉血栓和流产，目前有关非抗体所介导的血栓形成机制是APS研究的热点，我们前期研究表明原发性APS也存在I型干扰素通路的异常活化 ，且诱导生长停滞特异性基因6(GAS6)和其配体AXL蛋白的表达增加。基于磷脂酰丝氨酸是GAS6激活血小板和内皮细胞的过程中的必要的成员，我们提出了I型干扰素诱导的GAS6/AXL通路的活化参与或与抗磷脂抗体(抗磷脂酰丝氨酸抗体)协同参与血栓形成新的机制。本研究拟通过体外实验研究GAS6/磷脂酰丝氨酸/抗磷脂酰丝氨酸抗体三者在血管内皮细胞/血小板活化和产生组织因子和粘附分子的影响，并用野生型和GAS6-/-敲除鼠研究GAS6和抗磷脂酰丝氨酸抗体协同促进血栓的机制。通过以上研究可对APS的血栓形成机制有新的认识，并为APS新的治疗策略奠定实验基础。经过为期 4 年的研究，目前已经基本达成了本项目的主要研究内容和相关研究内容。并得出了如下的结论：1. IFN-α可以刺激原代人脐静脉内皮细胞 (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, HUVEC) 及THP1细胞，促进血栓形成相关蛋白的表达增加，包括Gas6及Axl的表达水平显著增加; 2. IFN-α及Gas6均可以刺激HUVEC中ICAM-1及VCAM-1的释放，且IFN-α以剂量依赖性的方式促进中性粒细胞与HUVEC的粘附；3. IFN-α及Gas6均可以促进HUVEC中p38通路的活化；4. IFN-α及Gas6可促进小鼠微动脉血栓形成。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
COVID-19 vaccine affects neither prothrombotic antibody profile nor thrombosis in primary anti-phospholipid syndrome: a prospective study.
COVID-19 疫苗既不影响促血栓抗体谱，也不影响原发性抗磷脂综合征中的血栓形成：一项前瞻性研究
  • DOI：
    10.1093/rheumatology/keac400
  • 发表时间：
    2023-02-01
  • 期刊：
    RHEUMATOLOGY
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Pan, Haoyu;Tang, Zihan;Teng, Jialin;Sun, Yue;Liu, Honglei;Cheng, Xiaobing;Su, Yutong;Ye, Junna;Hu, Qiongyi;Chi, Huihui;Zhou, Zhuochao;Jia, Jinchao;Meng, Jianfen;Wang, Mengyan;Wang, Fan;Chen, Xia;Ma, Yuning;Zhang, Hao;You, Yijun;Zhu, Dehao;Chen, Longfang;Yang, Chengde;Shi, Hui;Liu, Tingting
  • 通讯作者：
    Liu, Tingting
Tofacitinib in refractory adult-onset Still's disease: 14 cases from a single centre in China
托法替尼治疗难治性成人斯蒂尔病：来自中国单个中心的 14 例病例
  • DOI：
    10.1136/annrheumdis-2019-216699
  • 发表时间：
    2020-06-01
  • 期刊：
    ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
  • 影响因子：
    27.4
  • 作者：
    Hu, Qiongyi;Wang, Mengyan;Yang, Chengde
  • 通讯作者：
    Yang, Chengde
Inactivated SARS-CoV-2 vaccine does not influence the profile of prothrombotic antibody nor increase the risk of thrombosis in a prospective Chinese cohort.
在前瞻性中国队列中，灭活 SARS-CoV-2 疫苗不会影响促血栓抗体的特征，也不会增加血栓形成的风险
  • DOI：
    10.1016/j.scib.2021.07.033
  • 发表时间：
    2021-11-30
  • 期刊：
    Science bulletin
  • 影响因子：
    18.9
  • 作者：
    Liu T;Dai J;Yang Z;Yu X;Xu Y;Shi X;Wei D;Tang Z;Xu G;Xu W;Liu Y;Shi C;Ni Q;Yang C;Zhang X;Wang X;Chen E;Qu J
  • 通讯作者：
    Qu J

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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