研究调控神经元NMDA受体膜转运的分子机制及其在学习记忆中的作用

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31730107
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    294.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0901.分子与细胞神经生物学
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2017
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2018-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The NMDA rceptor (NMDAR) is widely distributed in the central nervous system and plays crucial roles in various brain functions including learning and memory. An update on the knowledge of NMDAR in the last decade is that it can transport between cytoplasm and membrane, which in turn changes both NMDAR expression level and function in membrane. Our previous studies have found several key signaling molecules participating in regulation of NMDAR trafficking and identified the motor protein that responsible for NMDAR trafficking. However, it is still unknown how NMDAR membrane trafficking is regulated and how this regulation would affect learning and memory. In this proposal we plan to employ molecular biological, electrophysiological, behavioral and live cell imaing methods to illustrate the molecular mechanism underlying the regulation of NMDAR membrane trafficking, as well as its role in learning and memory. The implementation of this project will deepen our knowledge on the regulation and function of NMDAR and may provide new thinking and targets for intervening learning and memory.
NMDA受体是中枢神经系统广泛表达的一种兴奋性递质受体,在包括学习记忆在内的众多脑功能中发挥关键作用。近十几年来关于NMDA受体认识的一个重要更新是认为其能够在神经元胞内及细胞膜间进行转运,并受神经活动调控,进而改变膜上NMDA受体的表达及其介导的功能。我们前期的一系列研究已经发现在可塑性过程中参与该膜转运过程的多个关键信号分子,并基本确定负责NMDA受体膜转运的马达蛋白,但仍不清楚该膜转运过程中是如何受调控,以及在学习记忆中如何发挥作用。本项申请在课题组前期大量相关研究的基础上,将综合采用包括分子生物学、电生理、活细胞动态成像和动物行为学等多种方法,进一步阐明突触后NMDA受体膜转运调控的分子机制及其在学习记忆中的作用。本项目的实施与完成将有助于加深对神经元NMDA受体转运调控及其功能的认识,为将来寻找干预学习记忆的方法提供新思路及潜在新靶点。

结项摘要

NMDA受体是神经元最重要兴奋性受体——谷氨酸受体的一种主要亚型,在众多脑重要功能中发挥广泛且重要的作用。因此,研究调控其转运的分子机制具有重要的科学意义,本项目的研究目标是阐明调控神经元NMDA受体膜转运的分子机制及其生理作用。通过本项目的实施,较好地完成了项目设定的研究内容。研究结果发现在诱导长时程增强LTP后,通过两种不同的方法特异性抑制活动依赖的NMDA受体膜转运,可以显著影响突触后膜AMPA受体动态膜转运及LTP,且能够显著抑制场景恐惧记忆的巩固过程,提示活动依赖的突触后NMDA受体膜转运在突触可塑性及海马依赖的记忆巩固中发挥重要作用。还发现激酶CaMKII与马达蛋白Myosin Va的相互作用在调控NMDA受体转运中的重要作用,抑制CaMKII活性或干扰CaMKII与Myosin Va的直接结合均能阻断NMDA受体膜转运。本项目另一个重要的成果是在国际上首次发现神经元胞体部位存在双向调控树突传入的独立细胞机制,该调控机制依赖于胞体NMDA受体激活,可能与胞体部位NMDA 受体膜转运有关,并发现这种胞体部位的可塑性形式参与了阿尔兹海默症早期神经元高兴奋性的产生。另外,研究内容还增加了神经环路机制方面的部分工作,解析了中脑多巴胺调控强迫症样重复行为的环路机制;阐明了多巴胺能神经元功能下降导致纹状体异常β振荡的环路机制;明确了远期记忆巩固与提取相关神经环路的形成机制。这些成果有助于加深对神经元NMDA受体转运调控及其功能的认识,为将来寻找干预学习记忆及神经精神疾病的方法提供新思路及潜在新靶点。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(1)
A novel 3D-printed multi-driven system for large-scale neurophysiological recordings in multiple brain regions
一种新颖的 3D 打印多驱动系统,用于多个大脑区域的大规模神经生理学记录
  • DOI:
    10.1016/j.jneumeth.2021.109286
  • 发表时间:
    2021-07
  • 期刊:
    Journal of Neuroscience Methods
  • 影响因子:
    3
  • 作者:
    Tao Sheng;Danqin Xing;Yi Wu;Qiao Wang;Xiangyao Li;Wei Lu
  • 通讯作者:
    Wei Lu
A striatal SOM-driven ChAT-iMSN loop generates beta oscillations and produces motor deficits
纹状体 SOM 驱动的 ChAT-iMSN 环路产生 β 振荡并产生运动缺陷
  • DOI:
    10.1016/j.celrep.2022.111111
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    Cell Reports
  • 影响因子:
    8.8
  • 作者:
    D;an Qian;Wei Li;Jinwen Xue;Yi Wu;Ziling Wang;Tao Shi;Songting Li;Jingxuan Yang;Shi Qiu;Shaoli Wang;Yousheng Shu;Liang Chen;Qiao Wang;Ti-Fei Yuan;Douglas Zhou;Wei Lu
  • 通讯作者:
    Wei Lu
Trafficking of NMDA receptors is essential for hippocampal synaptic plasticity and memory consolidation
NMDA 受体的运输对于海马突触可塑性和记忆巩固至关重要
  • DOI:
    10.1016/j.celrep.2022.111217
  • 发表时间:
    2022-08-16
  • 期刊:
    CELL REPORTS
  • 影响因子:
    8.8
  • 作者:
    Yang, Xin;Gong, Ru;Lu, Wei
  • 通讯作者:
    Lu, Wei
Long-Lasting Somatic Modifications of Convergent Dendritic Inputs in Hippocampal Neurons
海马神经元收敛树突输入的持久体细胞修饰
  • DOI:
    10.1093/cercor/bhz177
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    Cerebral Cortex
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Xin Yang;Yifei Bao;Jindong Xu;Ru Gong;Nan Zhang;Lei Cai;Mingmei Xia;Jingjing Wang;Wei Lu
  • 通讯作者:
    Wei Lu
NMDAR-dependent somatic potentiation of synaptic inputs is correlated with β amyloid-mediated neuronal hyperactivity.
突触输入的 NMDAR 依赖性体细胞增强与 β 淀粉样蛋白介导的神经元过度活跃相关
  • DOI:
    10.1186/s40035-021-00260-3
  • 发表时间:
    2021-09-08
  • 期刊:
    Translational neurodegeneration
  • 影响因子:
    12.6
  • 作者:
    Bao Y;Yang X;Fu Y;Li Z;Gong R;Lu W
  • 通讯作者:
    Lu W

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  • 通讯作者:
    刘颖斌

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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