胰岛素对心肌细胞慢激活延迟整流钾电流（Iks）的直接调节作用及其机制

Prolonged QT interval were observed in patients with diabetic cardiomyopathy (DCM), which has become a clinical problem because it increases the risk of lethal ventrical arrhythmia. In animal model of type I diabeties mellitus, myocardial electrophysiological studies have shown that diabetic cardiomyocytes are electrophysiological remodeling, which includes the slowly activating delayed rectifier potassium currents (Iks) down-regulation. The Iks channel is composed of KCNQ1 and KCNE1 subunits, whose gene mutations cause prolongation of QT interval. Iks is the one of the basics ion currents of arrhythmia. Insulin is a pleiotropic hormone, studies have shown that hyperinsulinemia are associated with QT prolongation. Prolonged QT interval is mainly due to delay the action potential repolarization,but little is known about whether insulin directly regulates cardiac ion channels at present.Therefore, The current study was designed to observe the direct effects of insulin on Iks and its mechanism in the culture adult healthy guinea pig single ventricular myocytes. This study will play an important role in elucidating the mechanism of electrophysiological remodeling in DCM and provide a scientific basis for the rational application of insulin in clinical practice; it will also provide a new target for the prevention and treatment of arrhythmia.

糖尿病心肌病（DCM）患者的心电图出现心律失常相关的QT间期延长。心肌电生理的研究显示，糖尿病动物模型心肌细胞电生理发生重构，其中包括Iks下调。Iks通道由KCNQ1编码的构成孔区的α亚单位和KCNE1编码的β亚单位构成。KCNQ1和/或KCNE1的基因突变引起QT间期延长。Iks功能变化是心律失常发生的基础之一。胰岛素是一个多效性激素，研究显示高胰岛素血症会引发QT间期延长，QT间期延长主要是由于心肌细胞动作电位复极减慢，然而对胰岛素是否直接调控心肌离子通道的了解甚少。因此，本课题拟在培养成年健康豚鼠单个心室肌细胞上观察胰岛素对Iks的直接作用及其机制。本研究将对阐明糖尿病心肌电生理重构的机制具有重要的意义，以及为临床合理应用胰岛素提供科学基础；同时也将为防治心律失常的发生提供新的干预靶点。

糖尿病心肌病（DCM）患者的心电图出现心律失常相关的QT间期延长。心肌电生理的研究显示，糖尿病动物模型心肌细胞电生理发生重构，其中包括Iks下调。Iks通道由KCNQ1编码的构成孔区的α亚单位和KCNE1编码的β亚单位构成。KCNQ1和/或KCNE1的基因突变引起QT间期延长。Iks功能变化是心律失常发生的基础之一。胰岛素是一个多效性激素，研究显示高胰岛素血症会引发QT间期延长，QT间期延长主要是由于心肌细胞动作电位复极减慢，然而对胰岛素是否直接调控心肌离子通道的了解甚少。本课题在培养成年健康豚鼠单个心室肌细胞上观察胰岛素对Iks的直接作用及其机制。结果表明:1，孵育胰岛素0h，3h和6h不影响心肌细胞Iks电流密度；孵育胰岛素12小时和24小时，心肌细胞Iks电流密度明显增加；2，胰岛素孵育不影响KCNQ1和KCNE1的mRNA和全蛋白的表达，但增加KCNQ1和KCNE1膜蛋白的表达；3，胰岛素通过PI3K-Akt信号途径调节KCNQ1膜蛋白的表达，通过调控泛素-蛋白酶体途径减少KCNQ1膜蛋白的降解；4，胰岛素增加KCNE1膜蛋白的表达，但不同于胰岛素调节KCNQ1的通路，可能通过增加KCNE1的正向trafficking。本研究将对阐明糖尿病心肌电生理重构的机制具有重要的意义，以及为临床合理应用胰岛素提供科学基础；同时也将为防治心律失常的发生提供新的干预靶点。

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