SCN5A突变(D772N和A1656V)致重叠型室性心律失常机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81170159
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    汪道武
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H0204.心电活动异常与心律失常
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

编码人类心脏钠离子通道基因SCN5A突变不但能引起多种单一表现型的遗传性心律失常（LQT3、Brugada 综合征、房室传导阻滞、病态窦房结综合征、婴儿猝死综合征和房颤），而且还能导致更为复杂的重叠综合征，后者表现为多种心律失常（2种甚至3种）在同一个病人身上同时出现。重叠综合征病人的临床症状通常比单一综合征的病例严重，治疗也更复杂，效果并不令人满意。但到目前为止，SCN5A突变引起重叠综合征的"表现型-基因型"之间的相互关系及其致心律失常机制尚未完全确定。本项目拟研究新发现导致重叠型综合征的D772N和A1656V突变对钠通道的功能效应和病理生理学机制，同时利用小鼠动物模型进一步确认其表现型-基因型之间的关系并探讨其致病机制，有利于加深我们对重叠综合征致心律失常机制的认识和了解，从而为该疾病的药物干预和治疗提供理论基础。

结项摘要

编码人类心脏钠离子通道基因SCN5A突变不但能引起多种单一表现型的遗传性心律失常（LQT3、Brugada 综合征、房室传导阻滞、病态窦房结综合征、婴儿猝死综合征和房颤），而且还能导致更为复杂的重叠综合征，后者表现为多种心律失常（2种甚至3种）在同一个病人身上同时出现。重叠综合征病人的临床症状通常比单一综合征的病例严重，治疗也更复杂，效果并不令人满意。但到目前为止，SCN5A突变引起重叠综合征的"表现型-基因型"之间的相互关系及其致心律失常机制尚未完全确定。本项目拟研究新发现导致重叠型综合征的D772N和A1656V突变对钠通道的功能效应和病理生理学机制，同时利用小鼠动物模型进一步确认其表现型-基因型之间的关系并探讨其致病机制，有利于加深我们对重叠综合征致心律失常机制的认识和了解，从而为该疾病的药物干预和治疗提供理论基础。本项目的研究结果表明，和WT-SCN5A相比，A1656V突变的电生理功能研究显示出电流密度明显减小；A1656V导致50% 的激活电压（V1/2）明显右移；A1656V使稳态失活曲线右移；A1656V显著加快钠通道从快速失活中恢复的速率。另外同WT相比， A1656V钠通道突变的慢失活的开始时间常数Tau 2值明显加快， 其高度（A2%）明显增加，同时其残留的电流高度明显减少（三者P<0.005）；A1656V使慢失活曲线左移 （P<0.005）；A1656V显著减慢钠通道从缓慢失活中恢复的速率。同样，D772N突变也影响心脏离子通道电生理功能的异常，从而导致心律失常。如果患者同时携带这两个突变，就会出现复杂而且多种形式交织在一起的心律失常，即是临床上的重叠综合征。其致病的分子机制暨包括了每一种突变独立影响心脏离子通道功能有关，同时还包括了两种突变共存时的相互影响。本研究为临床上这类复杂心脏离子通道基因突变携带者的发病机制、危险分层和干预措施提供了理论基础，有助于指导临床该类患者的治疗和猝死的预防，具有实际意义和实用价值。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
心力衰竭与甲状腺功能减退
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    国际心血管病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘榜霞;李小荣;汪道武
  • 通讯作者：
    汪道武
合并高血压的肥厚型梗阻性心肌病患者的临床特点分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    国际心血管病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    肖峰;屠苏;汪道武;曹克将
  • 通讯作者：
    曹克将
Prolonged action potential duration in cardiac ablation of PDK1 mice
PDK1 小鼠心脏消融中动作电位持续时间延长
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    International Journal of Clinical and Experimental Medicine
  • 影响因子：
    0.1
  • 作者：
    Cao;K.;Wang;D. W.
  • 通讯作者：
    D. W.
Rapid molecular genetic diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy by semiconductor sequencing.
半导体测序快速诊断肥厚型心肌病
  • DOI：
    10.1186/1479-5876-12-173
  • 发表时间：
    2014-06-17
  • 期刊：
    Journal of translational medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Li Z;Huang J;Zhao J;Chen C;Wang H;Ding H;Wang DW;Wang DW
  • 通讯作者：
    Wang DW
酒精性心肌病小鼠心电图校正QT间期延长的电生理机制探讨
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国循环杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    江宇;韩钟霖;曹克蒋;汪道武
  • 通讯作者：
    汪道武

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其他文献

猪心肌梗死后室性心律失常模型建立方法的比较
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  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
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  • 作者：
    陈信光;杨国平;汪道武;曹克将
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    --
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  • 作者：
    王子盾;李小荣;汪道武;曹克将
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iPS细胞移植对猪心肌梗死后梗死区心肌超微结构的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013
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  • 作者：
    陈明龙;杨兵;汪道武;曹克将
  • 通讯作者：
    曹克将

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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