肝癌细胞逃避靶向GPC3的嵌合抗原受体基因修饰的T细胞免疫杀伤的机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81502672
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.5万
  • 负责人：
    高慧萍
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Immunotherapy has been demonstrated as an important strategy for cancer treatment. One of the promising immunotherapeutic interventions for tumor treatments is T cells genetically modified with chimeric antigen receptor (CAR). Currently, the significant effects have been achieved for treating several kinds of tumors, especially leukemia using CAR-modified T cells. Recently, we reported that Glypican-3 (GPC3)-redirected CAR (CAR-GPC3) T cells had strong antitumor activities against hepatocellular carcinoma (HCC). However, we also observed that some GPC3-positive HCC cells displayed significant resistance to the CAR-GPC3 T cells, which mechanism is unclear. Therefore, in this study, we aim to investigate the mechanism underlying the resistance of HCC cells against CAR-GPC3 T cells. The results shall help us understand the resistance of HCC cells against CAR T cells and may also provide the potential strategies for overcoming this resistance.
免疫治疗是肿瘤治疗的一种重要手段。其中，嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）基因修饰的T细胞免疫治疗已经在多种肿瘤尤其是血液病肿瘤的临床试验中取得了显著的疗效。最近，我们首次研制并报道了靶向磷脂酰肌醇糖蛋白3((Glypican-3, GPC3)的CAR T（CAR-GPC3 T）细胞并将其用于肝细胞癌治疗的研究。我们的研究表明，CAR-GPC3 T 细胞对大多数GPC3阳性肝癌细胞显示出很强的抗肿瘤活性。但是，我们也发现有少部分肝癌细胞能够抵抗CAR-GPC3 T细胞的免疫杀伤，目前其机制尚不清楚。因此，本研究旨在探讨肝癌细胞逃避CAR-GPC3 T细胞免疫杀伤的作用机制及其分子机制。该研究不仅有助于我们理解肝癌细胞对CAR T细胞的抵抗机制，也有望为解除这种抵抗作用提供潜在的对策。

结项摘要

肝癌是世界上第三大最常见的肿瘤致死原因，大部分患者诊断时已经是晚期，传统的治疗方法疗效很有限。肿瘤的生物免疫治疗是继手术、化疗和放疗后延生出来的第四种肿瘤治疗的模式。因此，亟需尝试开发新型高效的肝癌肿瘤免疫治疗策略。. 大量研究表明，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）过表达于大部分肝癌细胞中，并且GPC3的表达与肝癌的预后成负相关。因此，GPC3被认为是肝癌的潜在治疗靶标。前期研究中，制备了靶向GPC3的CAR-T细胞，体内实验能使肿瘤完全消退。但是我们也发现有少部分肝癌细胞能够抵抗CAR-GPC3 T细胞的免疫杀伤。通过本项目的研究，发现PDL1参与了部分的杀伤抵抗作用，其杀伤差异的作用是通过非穿孔素及颗粒酶依赖机制实现的。. 为了减少GPC3的CAR-T细胞的脱靶效应从而增强安全性，本项目还制备了双靶向的互补CAR T细胞，同时还识别ASGR1，体内外实验结果显示该细胞对GPC3阴性的肝癌细胞没有杀伤，但是对GPC3阳性及双阳性的细胞具有显著性杀伤作用，选择性和专一性更强。该双靶向互补CAR-T可以降低脱靶风险的同时依然显示出很强的抗肝癌作用，为肝癌治疗提供一种更安全的免疫治疗新策略。. 同时还制备了靶向GPC3的双特异性抗体GPC3/CD3 BiTE。对该双特异性抗体进行体内体外抗肿瘤毒性检测，结果显示该抗体能与GPC3表达阳性的肝癌细胞结合，体外能诱导T细胞强烈的肿瘤杀伤效果，并且有靶细胞和抗体浓度依赖性，体内能有效抑制GPC3阳性表达细胞移植瘤的生长，而对GPC3阴性的细胞移植瘤则无抑瘤效果。这些结果显示靶向GPC3的BiTE可能成为肝癌治疗的另一种新方式。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Efficient growth suppression in pancreatic cancer PDX model by fully human anti-mesothelin CAR-T cells
全人源抗间皮素 CAR-T 细胞有效抑制胰腺癌 PDX 模型的生长
  • DOI：
    10.1007/s13238-017-0472-9
  • 发表时间：
    2017-09
  • 期刊：
    Protein & Cell
  • 影响因子：
    21.1
  • 作者：
    Jiang Hua;Shi Bizhi;Fan Mingliang;Di Shengmeng;Li Zonghai;Song Bo;Wang Peng;Li Zonghai;Li Qixiang;Yang Jie;Li ZH;Li ZH
  • 通讯作者：
    Li ZH
Treatment of hepatocellular carcinoma with a GPC3-targeted bispecific T cell engager.
使用 GPC3 靶向双特异性 T 细胞接合剂治疗肝细胞癌
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.17905
  • 发表时间：
    2017-08-08
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Bi Y;Jiang H;Wang P;Song B;Wang H;Kong X;Li Z
  • 通讯作者：
    Li Z
Development of T cells carrying two complementary chimeric antigen receptors against glypican-3 and asialoglycoprotein receptor 1 for the treatment of hepatocellular carcinoma
开发携带两种针对磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 和脱唾液酸糖蛋白受体 1 的互补嵌合抗原受体的 T 细胞，用于治疗肝细胞癌
  • DOI：
    10.1007/s00262-016-1949-8
  • 发表时间：
    2017-04-01
  • 期刊：
    CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Chen, Cheng;Li, Kesang;Li, Zonghai
  • 通讯作者：
    Li, Zonghai

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其他文献

EpCAM蛋白的表达、纯化及其单克隆抗体的制备
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国生物工程杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孔娟;高慧萍;张鹏伟;石必枝;蒋华;严瑾;李宗海
  • 通讯作者：
    李宗海

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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