TRPV4通道和BK通道在caveolae中的相互作用对剪切力诱导内皮依赖性血管舒张的影响

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81470489
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    73.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0205.冠状动脉性心脏病
  • 结题年份:
    2018
  • 批准年份:
    2014
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Shear stress-induced endothelium dependent vasodilation is concerned with caveolae in endothelium. Caveolae are postulated to be mechanosensors and function as mechanotransducers in the vascular endothelial cell (EC). We found that shear stress-induced vasodilation was attenuated significantly in mouse coronary arteries in caveolin-1 null mice. These effects were through decreasing production of endothelium dependent relaxation factor. These results suggested that shear stress-induced vasodilation was endothelium and caveolae dependent. Shear stress-induced intracellular Ca2+ increasing also was diminished in caveolin-1 null mice, this demonstrated that Ca2+ influx was correlative with caveolae. Intracellular Ca2+ level in vascular EC facilitates the modulation of multiple signaling pathways. TRPV4 channel is the main influx pathway in vascular EC, and was postulated to be mechanosensors. Another important ionic channel is BK channel in vascular EC. Our primary data showed that shear stress activated BK current in EC. TRPV4 and BK are co-localization with caveolin-1 in EC. Whether TRPV4 and BK cannels interact with each other in EC has not been determined. The goal of this study will focus an integrated scheme in understanding of caveolae-TRPV4-BK channels on endothelial function, provide the pathogenesis of coronary artery disease caused by endothelium disfunction.
剪切力诱导血管内皮依赖性舒张与内皮细胞上caveolae相关。Caveolae在血管内皮细胞上被认为是一种感受剪切力的机械感受器。我们研究发现剪切力诱导内皮依赖性血管舒张降低与caveolae相关,并且caveolae基因敲除可使内皮细胞Ca2+内流减少。Ca2+在血管内皮细胞内具有调节多种信号通路的功能,TRPV4通道目前被认为是一种剪切力感受器,是内皮细胞主要的Ca2+内流通道。BK通道存在于caveolae内,并且我们预实验发现剪切力可使其明显被激活,说明BK通道在剪切力引起的血管舒张中发挥作用。TRPV4通道和BK通道在caveolae内都与caveolin-1共定位,三者之间是否有相互作用目前尚不清楚。本研究旨在观察caveolae,TRPV4和BK通道三者之间的相互作用,对三者影响内皮功能作用提供整合性的理解。为由内皮细胞功能损伤引起的冠状动脉疾病的发病机理提供理论基础。

结项摘要

剪切力诱导血管内皮依赖性舒张与内皮细胞上Caveolae相关,其在血管内皮细胞上被认为是一种感受剪切力的机械感受器。本课题研究发现:(1)在Caveolin-1基因敲除小鼠(CAV-1 KO)的冠状动脉剪切力诱导的血管舒张较正常小鼠(WT)明显减弱,去除血管内皮后CAV-1 KO较WT小鼠的舒张减弱明显减少。应用血管内皮细胞一氧化氮合成酶(eNOS)抑制剂L-NAME后,剪切力诱导的WT血管舒张明显减弱而CAV-1 KO却没有变化,说明这种减弱是与血管内皮细胞一氧化氮(NO)释放减少相关。 在培养的小鼠主动脉内皮细胞研究发现应用Caveolin-1 SiRNA后总eNOS表达没有变化,但是磷酸化eNOS表达减弱。(2)由于血管内皮细胞NO释放与细胞内Ca2+的浓度相关,进一步在培养的小鼠主动脉内皮细胞研究发现,剪切力可引起细胞内Ca2+浓度明显升高,但应用Caveolin-1 SiRNA使正常小鼠主动脉内皮细胞Caveolin-1基因减弱后发现剪切力诱导的内皮细胞Ca2+浓度并无明显升高,说明剪切力诱导的内皮细胞Ca2+浓度增高与Caveolin-1密切相关。(3)由于血管内皮细胞Ca2+浓度与细胞膜上的TRPV4通道有关,TRPV4 通道介导Ca2+内流,在应用TRPV4 通道抑制剂RN-1734后 剪切力诱导的WT舒张明显减弱而在CAV-1 KO却没有变化。应用SiRNA使TRPV4通道基因减弱后剪切力诱导的内皮细胞Ca2+浓度无明显升高。在WT主动脉内皮细胞应用TRPV4通道激活剂4α-PDD后细胞内Ca2+浓度明显增高,而在Caveolin-1基因减弱细胞却没有增高。结果显示Caveolin-1基因与TRPV4通道介导细胞内Ca2+浓度相关。同时研究发现应用Caveolin-1基因减弱后内皮细胞TRPV4通道蛋白表达明显减弱,而免疫共沉淀结果显示Caveolin-1蛋白与TRPV4通道蛋白存在共定位。说明Caveolae与TRPV4通道存在相互作用。(4)剪切力诱导的血管舒张在WT冠状动脉应用大电导钙激活钾通道(BK通道)阻断剂IBTX后减弱要明显大于在CAV-1 KO的减弱,且内皮细胞发现Caveolin-1基因因减弱后BK通道的α与β亚基(BKα和BKβ)的蛋白表达均减弱。免疫共沉淀研究发现Caveolin-1,TRPV4和BKα和BKβ存在共定位现象。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Role of Nrf2 Signaling in the Regulation of Vascular BK Channel β1 Subunit Expression and BK Channel Function in High-Fat Diet-Induced Diabetic Mice.
Nrf2 信号传导在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠血管 BK 通道 β1 亚基表达和 BK 通道功能调节中的作用。
  • DOI:
    10.2337/db17-0181
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Send to Diabetes
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Lu T;Sun X;Li Y;Chai Q;Wang XL;Lee HC
  • 通讯作者:
    Lee HC
Downregulation of BK channel function and protein expression in coronary arteriolar smooth muscle cells of type 2 diabetic patients
2型糖尿病患者冠状动脉平滑肌细胞BK通道功能和蛋白表达的下调
  • DOI:
    10.1093/cvr/cvy137
  • 发表时间:
    2019-01-01
  • 期刊:
    CARDIOVASCULAR RESEARCH
  • 影响因子:
    10.8
  • 作者:
    Lu, Tong;Chai, Qiang;Lee, Hon-Chi
  • 通讯作者:
    Lee, Hon-Chi
Role of the endothelial caveolae microdomain in shear stress-mediated coronary vasorelaxation
内皮细胞小窝微区在剪切应力介导的冠状血管舒张中的作用。
  • DOI:
    10.1074/jbc.m117.786152
  • 发表时间:
    2017-11-17
  • 期刊:
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Lu, Tong;Wang, Xiao-Li;Lee, Hon-Chi
  • 通讯作者:
    Lee, Hon-Chi
Low carotid wall shear stress independently accelerates the progression of cognitive impairment and white matter lesions in the elderly.
低颈动脉壁剪切应力独立加速老年人认知障碍和白质病变的进展
  • DOI:
    10.18632/oncotarget.23191
  • 发表时间:
    2018-02-16
  • 期刊:
    Oncotarget
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Zhang H;Liu H;Dong Y;Wang J;Zhao Y;Cui Y;Chai Q;Liu Z
  • 通讯作者:
    Liu Z

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其他文献

间作小麦留茬方式对配对玉米产量和水分利用的影响
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2013
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  • 作者:
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    秦安振
不同隔根方式下间作小麦玉米的竞争力及产量响应
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    中国生态农业学报
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    --
  • 作者:
    柴强;齐万海
  • 通讯作者:
    齐万海
大麦间作豌豆的种间竞争力及产量对施氮量的响应
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  • 发表时间:
    2015
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  • 作者:
    秦亚洲;王利立;柴强
  • 通讯作者:
    柴强
绿洲灌区玉米间作豌豆的产量密植效应
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    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    甘肃农业大学学报
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  • 作者:
    赵洋;冯福学;赵财;于爱忠;柴强
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不同灌溉方式及间作对小麦产量及边际效应的影响
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    甘肃农业大学学报
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  • 作者:
    罗照霞;柴强
  • 通讯作者:
    柴强

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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