肾衰病人磷酸盐滞留引起的衰老性疾病的蛋白质分子结构和功能研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803599
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    董岳
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3507.代谢性疾病药物药理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Inorganic phosphate regulates numerous cellular activities and its homeostatic disorder involved in aging diseases. Blood phosphate level has significant impacts on glucose metabolism and oxidative stress, which directly affect aging processes. Phosphate retention is universally observed in chronic kidney disease (CKD) patients and cause a set of aging diseases such as cardiovascular disease, osteoporosis. The anti-aging protein Klotho forms a constitutive binary complex with FGF receptor 1 and works as an obligatory co-receptor for FGF23, a bone-derived hormone. This complex interaction negatively mediates the phosphate homeostasis by regulating the expression of phosphate transporters, which transport phosphate from kidney and intestinal tract into blood circulation. First, we propose to solve the structure of the complex constituted by Klotho, FGFR1 and FGF23 and elucidate the molecular mechanism and structural basis of phosphate homeostasis. Finally, based on the structural information of the complex formed by Klotho, FGFR1 and FGF23, we will rationally design specific protein constructs as antigens to immunize camel and obtain nanobodies negatively regulating phosphate homeostasis. These nanobodies could be potential therapeutic reagents for aging diseases caused by hyperphosphatemia in CKD patients.
无机磷酸盐参与调控多种生理活动，其代谢紊乱会导致多种衰老性疾病。血液中磷酸盐浓度对葡萄糖代谢和氧化应激有重要影响，这些生理过程会直接影响衰老进程。慢性肾病患者体内通常有磷酸盐滞留现象，导致心血管疾病、骨质疏松症等疾病发生。抗衰老蛋白Klotho与成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）形成共同受体与骨分泌的成纤维细胞生长因子FGF23相互作用，通过调控肾脏或肠道上能重吸收磷酸盐的磷酸转运体的表达反向调控磷酸盐的稳态。我们计划首先解析Klotho、FGFR1与FGF23形成的复合物结构并阐明维持磷酸盐稳态的分子机制和结构基础。其次，根据复合物的结构信息，设计特定构象的蛋白作为抗原去免疫骆驼，从而获取能够调控磷酸盐稳态的纳米抗体，以治疗慢性肾病患者高磷酸盐血引起的衰老性疾病。

结项摘要

纤维蛋白原样蛋白1（Fibrinogen Like Protein 1，FGL1）属于纤维蛋白原家族蛋白，是免疫抑制受体淋巴细胞激活基因3（Lymphocyte Activation Gene 3，LAG-3）的功能性配体。LAG-3/FGL1通路是重要的免疫检查点通路，肿瘤细胞表面分泌FGL1蛋白质，与活化的T细胞表面的LAG-3受体结合实现免疫逃逸。LAG3（CD223）是一种主要在T淋巴细胞表面表达的抑制性受体。LAG3与其配体的结合向激活的T细胞传递抑制信号，防止免疫介导的组织损伤。目前发现部分肿瘤患者的血浆中FGL1的浓度显著上升，尤其是黑色素瘤和非小细胞肺癌患者，另外在类风湿性关节炎等自身免疫病中也发现FGL1高表达。我们希望利用纳米抗体技术对血液中纤维蛋白原样蛋白1（Fibrinogen Like Protein 1，FGL1）进行快速免疫检测，从而为很多疾病提供新的治疗方向。为此我们通过免疫骆驼获得FGL1的纳米抗体，通过SPR（Surface Plasmon Resonance）技术，挑选出其中亲和力较高的纳米抗体，并通过ELISA方法验证通过纳米抗体检测血液中FGL1的可行性。最终该课题撰写的论文已被中国药理学报（Acta Pharmacologica Sinica，APS）接收并见刊。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Development of a nanobody-based immunoassay for the sensitive detection of fibrinogen-like protein 1.
开发基于纳米抗体的免疫测定法，用于灵敏检测纤维蛋白原样蛋白 1。
  • DOI：
    10.1038/s41401-020-00574-4
  • 发表时间：
    2021-11
  • 期刊：
    Acta pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Zhang WT;Liu TT;Wu M;Chen XC;Han L;Shi ZZ;Li YY;Li XY;Xu HX;Gong LK;Xu PH;Geng Y
  • 通讯作者：
    Geng Y

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其他文献

磁悬浮轴承转子热弯曲振动特性研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    振动与冲击
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    金超武;董岳;苏浩;徐园平;周瑾;闫旭
  • 通讯作者：
    闫旭
磁悬浮轴承转子热弯曲振动影响因素分析
  • DOI：
    10.16450/j.cnki.issn.1004-6801.2022.04.004
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    振动、测试与诊断
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    金超武;苏浩;董岳;徐园平;周瑾
  • 通讯作者：
    周瑾
具有缺陷产品的双渠道闭环供应链网络均衡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国管理科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张桂涛;胡劲松;孙浩;董岳
  • 通讯作者：
    董岳
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    测试技术学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    闫旭;金超武;熊峰;周衡;董岳
  • 通讯作者：
    董岳
分布式MIMO雷达覆盖范围分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    空军预警学院学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    谷文堃;王党卫;马晓岩;董岳
  • 通讯作者：
    董岳

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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