基于组学策略的酒精依赖分子机制的初步探究

As a previous psychiatric diagnosis, Alcohol dependence has been reclassified as alcohol use disorder (alcoholism) along with alcohol abuse. Long-term alcohol dependence can permanently modify the structure and function of brain neurocircuits while inducing tolerance, physical dependence, craving, and other behavioral changes. Genetic, neurobiological, environmental, and psychosocial risk factors influence the formation of alcohol dependence, the molecular mechanisms underlying alcohol dependence involve different neurochemical systems and brain regions, but still remain poorly understood. In our preceding work, by using alcohol dependence rat model and [1H-13C] nuclear magnetic resonance spectrum analysis, we preliminarily established the metabolic kinetics parameters of several neurotransmitters in different brain regions, and found the variation among brain regions exists for the regulation of alcohol dependence. In this study, we intend to further analyze and identify the significantly regulated brain regions in alcohol dependence, and then employ the quantitative proteomics and 1H magnetic resonance spectroscopy to explore the functional proteins and neurotransmitters/amino acids related metabolites involved in alcohol-dependent regulation in the specific brain regions and other metabolic system. Following construction of systemic functional protein / metabolite signal regulatory networks, we were expected to explore the preliminary molecular mechanisms of alcohol dependence. This study will provide new clues and research foundation for the deep elucidation of alcohol dependence molecular mechanism.

酒精依赖一直被作为一类精神疾病进行临床诊断，而后与酒精滥用一起被称为酒精使用障碍症。长期酒精依赖会使大脑神经环路的结构和功能发生稳定性改变，进而引起耐受、生理依赖、渴望等行为表现。遗传、环境及心理等风险因素均影响酒精依赖的形成，具体分子机制涉及到多种神经调节系统与大脑区域，至今尚未理解清楚。在前期工作中，我们采用酒精依赖大鼠模型，通过[1H-13C]磁共振波谱分析初步建立大脑不同区域的神经递质代谢动力学参数，发现酒精依赖对不同大脑区域神经递质代谢的调控存在差异性。本项目拟进一步分析并筛选出显著调控的大脑区域，利用定量蛋白质组学与1H磁共振波谱发掘该大脑区域以及其他代谢系统中参与酒精依赖调控的功能蛋白质与神经递质/氨基酸代谢物，并通过系统性构建蛋白质/代谢物信号调控网络，初步探究酒精依赖的分子机制。本项目采用多组学的研究策略，将为阐明酒精依赖的分子机制提供新的研究基础与思路。

酒精依赖作为一种酒精使用障碍征，能够诱发多种神经系统功能缺损、心血管疾病、肝脏疾病等，是世界范围内造成死亡率的主要原因之一。针对酒精相关疾病，尤其是脑疾病的研究对于国民健康和社会稳定具有重要意义。.本项目初步探究酒精依赖在大鼠大脑亚区域与肝脏代谢中的调控机制与网络。主要研究内容逐步分为以下部分：（1）建立良好的酒精依赖与不依赖大鼠模型；（2）采用基于核磁共振波谱（NMRS）的代谢流筛选酒精依赖中显著调控的脑区；（3）采用基于液质联用（LC-MS）的蛋白质组与基于NMRS的代谢组学策略鉴定该脑区中关键蛋白质/代谢物分子与信号通路；（5）采用蛋白质组与代谢组学策略鉴定肝脏线粒体代谢中关键信号分子；（5）联合脑区与肝脏代谢中的信号蛋白质/代谢物分子与通路，建立酒精依赖在神经系统与肝脏代谢系统中调控网络。.本项目的重要结果如下：（1）建立了酒精依赖/不依赖在大脑12个脑区（CE, MID, THA, HYP, HP, STR, FC, OC, PC, TC, MEA, OB）的神经递质代谢物谱与代谢流参数，并发现THA, CE, HP, HYP, TC等脑区代谢物谱能够显著区分酒精依赖与不依赖。（2）在酒精依赖大鼠THA与HYP中分别鉴定到383与683个差异表达蛋白，且THA中可见能量代谢过程显著下调，细胞骨架运输与转录-翻译过程显著上调；（3）建立了酒精依赖大鼠肝脏线粒体代谢的蛋白质/代谢物调控网络。其中，Glu-GABA-SSADH信号通路中的多个酶包括ABAT、SSADH等下调，Glu与Aspartate表达上调。 .本项目获得的关键数据如下：（1）酒精依赖/不依赖在大脑12个脑区（CE, MID, THA, HYP, HP, STR,FC, OC,PC, TC, MEA, OB）的神经递质相关代谢物谱与代谢流参数。（2）酒精依赖与酒精不依赖大鼠THA与HYP的定量蛋白质组表达谱。（3）酒精依赖与酒精不依赖大鼠肝脏线粒体蛋白质组与代谢组表达谱。.本项目多组学、多层次的表征为酒精依赖分子机制的深入挖掘提供了广阔的数据基础，同时进一步佐证了丘脑等脑区以及肝脏线粒体在酒精依赖中的重要角色，所建立的神经递质相关代谢流参数、蛋白质/代谢物谱将为酒精使用障碍征深入研究提供基础。

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