基于多维组学数据的恶性肿瘤新型lncRNA分子标记物识别及其调控特征研究

Increasing evidence suggested that there is a strong association between deregulated lncRNA and the development of tumors. Systematic efforts for identifying novel lncRNA biomarkers and studying regulatory mechanism of lncRNA network in cancer are still challenging. In this study, we attempt to dissect the upstream and downstream regulatory characteristics of deregulated lncRNA involved in the development and progression of tumors by integrating multidimensional omics data including somatic mutation profiles, copy number variation profiles, expression profiles and epigenetic modifications profiles at genomic, transcriptional, post-transcriptional and epigenetic levels, and then explore the dynamics and complexity of lncRNA synergetic regulations by reconstructing cancer-related miRNA-lncRNA-mRNA synergistic network. Furthermore, we will develop novel computational framework to identify novel lncRNA biomarkers and lncRNA-focus expression signature for improving cancer diagnosis and prognosis. Our study not only promotes better understanding of the underlying mechanisms of lncRNA network in cancers but also provides valuable lncRNA signatures and resources for cancer diagnosis, therapy and prognosis.

研究发现lncRNA表达与功能失调与恶性肿瘤的发生发展密切相关，系统识别恶性肿瘤新型lncRNA分子标志物，深入研究lncRNA网络在恶性肿瘤中的调控机制具有重要的意义。本项目将以lncRNA和常见恶性肿瘤为研究模型，整合分析肿瘤样本的多维组学数据从基因组、转录组和转录后多水平多角度研究恶性肿瘤lncRNA表达和功能失调的上下游调控特征，重构恶性肿瘤特异的miRNA-lncRNA-mRNA协同调控网络，开发新颖的计算框架针对不同恶性肿瘤发生发展和治疗反应识别lncRNA分子标志物，并建立用于恶性肿瘤临床诊断的个体化lncRNA风险预测模型，。本项目的实施有助于深入理解恶性肿瘤的发病机理，并能够为恶性肿瘤的诊断和治疗提供新的分子标志物和靶标。

研究发现lncRNA表达与功能失调与恶性肿瘤的发生发展密切相关，系统识别恶性肿瘤新型lncRNA分子标志物，深入研究lncRNA网络在恶性肿瘤中的调控机制具有重要的意义。在本研究中，我们结合lncRNA表达谱和肿瘤基因组的体细胞突变谱，建立了一个基于突变体假设的计算框架并将其应用于乳腺癌，共识别到128个新的与乳腺癌基因组不稳定性相关的lncRNA。结合临床表型数据，我们从这128个乳腺癌基因组不稳定性相关的lncRNA中筛选出一个基因组不稳定性驱动的lncRNA预后标签(GILncSig)，GILncSig能够将乳腺癌病人分为具有显著不同预后的高风险组和低风险组，GILncSig的预后预测性能在多个独立的患者队列中得到进一步验证。此外，GILncSig与卵巢癌和乳腺癌的基因组突变率相关，表明其具有作为基因组不稳定性程度测量的潜力。同时，GILncSig将TP53野生型患者分为两个风险组，低风险组病人较TP53突变组病人预后明显改善，高风险组病人与TP53突变组病人预后无明显差异。综上所述，本研究为进一步研究lncRNA在基因组不稳定性中的作用提供了重要的方法和资源，并为识别与基因组不稳定性相关的癌症生物标志物提供了潜在的研究新途径。

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