非小细胞肺癌中ALK基因融合的不同亚型及丰度对靶向治疗的影响及其机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81802294
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Over the past decade, the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) has been revolutionized by the usage of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) with the approach to the driven genetic events of the tumor. Since the first ALK TKI was approved by FDA, targeted therapy for ALK-fusion NSCLC has shown remarkable response in a series of clinical trials. However, the response magnitude and duration are heterogeneous in clinic. Based on our previous study, the variants of ALK-fusion were found to be associated with the survival of targeted treatment, although its mechanism was still unknown. In this work, we further investigate the responsiveness of various ALK-rearrangement variants and abundance to TKI by using NGS. We also explored the proliferation ability, migration ability, as well as the activation ability of downstream signaling pathways among different ALK-fusion variants, both in vitro and in vivo. Our study will provide the evidence for the heterogeneous response of TKI among ALK-fusion patients. It will also contribute to the understanding of the biological behavior among different ALK-fusion cells.
自ALK酪氨酸激酶抑制剂被批准用于治疗ALK融合的非小细胞肺癌以来,许多患者都从此靶向治疗中获益。然而,临床中发现,同样为ALK融合的患者,其靶向治疗获益却具有明显差异性。基于申请人前期工作,发现ALK融合的亚型与靶向治疗预后之间存在一定关联,然而其影响预后的机制未明。故本申请拟对ALK融合亚型及丰度对预后的影响及其机制进行进一步的体内及体外研究。本研究将:1.通过高通量NGS方法,明确ALK亚型及丰度与ALK靶向治疗预后之间的关系。2.通过建立离体细胞模型,探索不同ALK亚型对细胞增殖能力、迁移能力、及下游信号通路活性的影响;同时明确不同亚型对不同ALK抑制剂是否存在相同的响应差异。3.通过建立裸鼠肿瘤模型,验证不同ALK亚型肿瘤的形成及发展的差异,并探索对不同ALK抑制剂的响应差异。本研究将有助于对临床ALK靶向治疗异质性的理解,帮助提示ALK融合非小细胞肺癌病人的靶向治疗选择及预后。

结项摘要

约有5%-7%的非小细胞肺癌的驱动基因变异为ALK基因融合,并且能够从ALK酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼的靶向治疗中获益。然而,自ALK酪氨酸激酶抑制剂被批准用于治疗ALK融合的非小细胞肺癌以来,我们发现,同样为ALK融合的患者,其靶向治疗获益却具有明显差异性。本研究针对中国非小细胞肺癌ALK融合的人群,描述了其临床病理参数、亚型分布、及预后分析,揭示了不同ALK融合亚型患者的预后差异。此外,本研究构建了不同亚型的过表达慢病毒,通过感染A549细胞系,探索了细胞模型及小鼠模型中不同亚型的ALK融合蛋白的表达量、对下游信号通路的影响,从而为进一步精准预测ALK融合肺癌患者的预后及耐药提供了进一步的思路。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
High MAF of EGFR mutations and high ratio of T790M sensitizing mutations in ctDNA predict better third-generation TKI outcomes
EGFR 突变的高 MAF 和 ctDNA 中 T790M 致敏突变的高比例可预测更好的第三代 TKI 结局
  • DOI:
    10.1111/1759-7714.13418
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    Thoracic Cancer
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Li Yan;Zhang Fanshuang;Yuan Pei;Guo Lei;Ying Jianming
  • 通讯作者:
    Ying Jianming

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  • 作者:
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其他文献

社交网络情境下消费者口碑生成的影响因素模型
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    南开管理评论
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    李研;金慧贞;李东进
  • 通讯作者:
    李东进
脱销诱因与品牌概念对产品感知与购买的影响
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    管理科学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    李东进;李研;吴波
  • 通讯作者:
    吴波
反硝化聚磷污泥的基质利用及代谢途径
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
    化工学报
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  • 作者:
    刘晖;孙彦富;周康群;李军;陈捷美;麦志宏;李研
  • 通讯作者:
    李研
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    管理科学
  • 影响因子:
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  • 作者:
    李研;黄苏萍;李东进
  • 通讯作者:
    李东进
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    中大管理研究
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    --
  • 作者:
    李研;李东进;王承璐
  • 通讯作者:
    王承璐

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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