结核亚单位疫苗诱导的记忆性T细胞亚型特征、分化调控及保护效应研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31470895
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    祝秉东
  • 依托单位：
    兰州大学
  • 学科分类：
    C0808.疫苗、抗体与免疫干预
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

We and other labs have found that tuberculosis subunit vaccine could provide effective protection against Mycobacterium tuberculosis infection in mice and other animal models. The strength and duration of protection induced by tuberculosis vaccine may be related to sub-populations of memory T cells induced by vaccine. However, the characteristics of memory T cell subsets induced by tuberculosis subunit vaccine are not yet clear, especially for the protective efficacy and regulation of central memory T cells. We have constructed a subunit vaccine EAMMH (ESAT6-Ag85B-MPT64<190-198>Mtb8.4-HspX), which was proven to be highly protective against Mycobacterium tuberculosis infection in mice. This project is intended to study the number, characteristics, and protective effect of effector memory T cells (TEM) and central memory T cells (TCM) induced by subunit vaccine EAMMH. Furthermore, we are going to promote the differentiation of T cells to TCM during EAMMH vaccination by regulating the doses of EAMMH, and adding the treatment of rapamycin and cytokines IL-7/IL-15. Then the protective efficacy is to be evaluated so as to learn the effect of TCM. In addition, the expression of transcriptional factors with the treatment of rapamycin and IL-7/IL-15 during vaccination is to be analyzed, and the transcriptional regulation mechanism of TCM differentiation is to be investigated too. Through this study, we are to determine the number, characteristics and protective effect of memory T cell subsets induced by tuberculosis subunit vaccine, especially to pay attention to the role of TCM in protection against Mycobacterium tuberculosis and learn how to control the differentiation of TCM. The knowledge on memory T cell subsets will be helpful to design novel subunit vaccine and to improve the protective efficacy of tuberculosis subunit vaccine.
结核亚单位疫苗能在动物体内诱导抗结核分枝杆菌免疫保护力,其强弱和维持时间与疫苗诱导的记忆性T细胞亚型有关。然而，目前结核亚单位疫苗诱导的记忆性T细胞亚型特征及其功能尚不清晰，尤其对存活时间长的中央记忆T细胞的抗感染作用及调控机制了解较少。本课题拟以我们前期筛选到的有较高免疫保护力的亚单位疫苗EAMMH（ESAT6-Ag85B-MPT64<190-198>-Mtb8.4-HspX）为基础，研究结核亚单位疫苗激活的效应记忆T细胞（TEM）和中央记忆T细胞（TCM）的数量和特性，并通过调节抗原剂量，以及应用雷帕霉素和细胞因子IL-7/IL-15促进TCM分化，进而分析TCM的抗感染保护作用，同时深入研究促进TCM分化的转录调控机制。通过本研究将明确结核亚单位疫苗诱导的记忆性T细胞亚型的特征和保护作用，尤其阐明TCM的保护效果和分化调控机制，对疫苗设计及研究提高结核疫苗免疫保护力的策略有重要意义。

结项摘要

结核病疫苗卡介苗不能提供终身免疫保护力可能与其诱导的记忆性T细胞寿命较短有关。理想的疫苗应该能诱导长期的免疫保护力。本课题较为系统地研究了结核亚单位疫苗诱导的免疫记忆特征，探讨了细胞因子与转录因子对记忆性T细胞发育分化的影响。主要研究内容及结果如下： （1）亚单位疫苗剂量及疫苗免疫方案对T细胞免疫记忆的影响。研究了融合蛋白LT69不同剂量（50 ug，10 ug，2ug）的免疫保护作用。结果显示末次免疫24周后低剂量组淋巴细胞产生IFN-γ的水平及保护效率明显高于高剂量组（Plos One, 2015）。采用融合蛋白LT70和MH,研究了疫苗接种不同时间间隔（0-3-6w、0-4-12w和0-4-24w）对免疫记忆的影响。结果表明0-4-12w免疫方案诱导产生了更多的中央记忆T细胞（TCM），免疫保护水平也相应增强。在此研究过程中建立了TCM检测方法（Tuberculosis, 2018）。（2）细胞因子IL-7和IL-15对T细胞免疫记忆的影响。构建重组腺病毒rAd-IL-7、rAd-IL-15、rAd-IL-7-IL-15（Linker），联合结核亚单位疫苗LT70和MH免疫小鼠，发现rAd-IL-7-IL-15（Linker）联合亚单位疫苗能够更有效地促进TCM的形成，提高TCM介导的免疫应答和保护水平。（3）雷帕霉素等药物对T细胞免疫记忆的影响。发现雷帕霉素、二甲双胍和吡嗪酰胺可以诱导更多的TCM，增强T细胞的长期免疫记忆反应。（4）TCM形成过程中转录因子的改变及转录因子干预TCM分化的研究。发现应用慢病毒包装Blimp1，与亚单位疫苗LT70+MH联合应用，可以显著提高TCM介导的免疫应答。（5）进一步研究了抗原持续刺激导致记忆性T细胞功能耗竭及对骨髓造血细胞的影响，发现活化T细胞产生的细胞因子IFN-γ影响造血细胞的分化，抗原持续刺激可导致造血细胞及T细胞功能障碍，IL-2具有一定的治疗作用。总之，本项目我们围绕结核亚单位疫苗免疫过程中记忆性T细胞的分化发育及干预因素展开了较为系统的研究，明确了TCM细胞在结核疫苗保护效应中的重要作用，建立了检测TCM的方法，研究确定了疫苗剂量、免疫方案、细胞因子等对TCM的影响，对于结核亚单位疫苗研究具有重要的指导意义。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
补肾健脾方干预PPD诱导小鼠T细胞耗竭的实验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    甘超;李小平;刘勋;李菲;牛红霞;祝秉东
  • 通讯作者：
    祝秉东
Analysis of hepatitis B vaccination behavior and vaccination willingness among migrant workers from rural China based on protection motivation theory
包含潜伏抗原 Rv2626c 的多阶段结核分枝杆菌亚单位疫苗 LT70 可诱导长期预防结核病
  • DOI：
    10.1080/21645515.2016.1141159
  • 发表时间：
    2016-01-01
  • 期刊：
    Hum. Vaccin. Immunother.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu, R.;Li, Y.;Wang, J.
  • 通讯作者：
    Wang, J.
Prolonged intervals during Mycobacterium tuberculosis subunit vaccine boosting contributes to eliciting immunity mediated by central memory-like T cells
结核分枝杆菌亚单位疫苗加强接种期间的延长间隔有助于激发由中枢记忆样 T 细胞介导的免疫
  • DOI：
    10.1016/j.tube.2018.04.006
  • 发表时间：
    2018-05-01
  • 期刊：
    TUBERCULOSIS
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Bai, Chunxiang;He, Juanjuan;Zhu, Bingdong
  • 通讯作者：
    Zhu, Bingdong
A novel liposome adjuvant DPC mediates Mycobacterium tuberculosis subunit vaccine well to induce cell-mediated immunity and high protective efficacy in mice
新型脂质体佐剂DPC能很好地介导结核分枝杆菌亚单位疫苗，诱导细胞介导的免疫，并在小鼠中具有较高的保护功效
  • DOI：
    10.1016/j.vaccine.2016.01.049
  • 发表时间：
    2016-03-08
  • 期刊：
    VACCINE
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Liu, Xun;Da, Zejiao;Zhu, Bingdong
  • 通讯作者：
    Zhu, Bingdong
Multi-Stage Tuberculosis Subunit Vaccine Candidate LT69 Provides High Protection against Mycobacterium tuberculosis Infection in Mice.
多阶段结核亚单位候选疫苗 LT69 为小鼠提供针对结核分枝杆菌感染的高度保护
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0130641
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Niu H;Peng J;Bai C;Liu X;Hu L;Luo Y;Wang B;Zhang Y;Chen J;Yu H;Xian Q;Zhu B
  • 通讯作者：
    Zhu B

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其他文献

br class=MsoNormal / b痰菌阳性肺结核患者血中/bbIL-10/bb的表达水平及意义/bb/b
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    兰州大学学报(医学版)
  • 影响因子：
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  • 作者：
    祁军平;唐克峰;孙虹佳;祝秉东;马兴铭
  • 通讯作者：
    马兴铭
卡介苗胞壁蛋白增强肺抗铜绿假单胞菌感染防御功能的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    四川大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴琦;刘小康;王伯瑶;周慧;祝秉东;黄宁;冯云
  • 通讯作者：
    冯云
Construction and evaluation of multistage Mycobacterium tuberculosis subunit vaccine candidate Mtb10.4-HspX
多阶段结核分枝杆菌亚单位候选疫苗Mtb10.4-HspX的构建与评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Vaccine
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    祝秉东
  • 通讯作者：
    祝秉东
IL-17 and IFN- production in peripheral blood following BCG vaccination and Mycobacterium tuberculosis infection in human
IL-17 和 IFN-
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Eur Rev Med Pharmacol Sci
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    祝秉东
  • 通讯作者：
    祝秉东

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祝秉东的其他基金

IL-7通过泛素编辑酶A20增强T细胞抗结核免疫记忆的作用机制
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    面上项目
IL-28B和CD25抗体抑制调节性T细胞增强结核亚单位疫苗免疫活性实验研究
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    81072499
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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