免疫促凋亡蛋白对HER2阳性Herceptin耐药肿瘤及转移性乳腺癌杀伤作用的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81001015
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    王芳
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

HER2在乳腺癌等多种肿瘤过表达，与肿瘤的转移和预后密切相关，是抗肿瘤治疗的理想靶点。Herceptin是第一个被批准用于乳腺癌治疗的分子靶向药物，但是Herceptin的客观反应率较低，且多数患者在1年内出现获得性耐药，因此探讨耐药机制并寻找对策对于乳腺癌的临床治疗具有重大意义。我们的前期研究成果表明免疫促凋亡分子发挥作用不受EGFR受体家族其他成员及HER2下游信号通路的影响，有望用于HER2阳性Herceptin耐药肿瘤的治疗。本项目拟在此基础上对免疫促凋亡分子的转膜结构域进行改造，设计和筛选多种膜转运结构域，研究和比较它们在耐药细胞中的转运效率和机制，筛选出转运率较好的结构域用于构建新型免疫促凋亡分子，希望其一经内化迅速进入胞浆发挥作用，从而避免细胞表面蛋白位阻效应引起的耐药，使免疫促凋亡分子在临床上具有更广阔的应用前景。

结项摘要

本研究中构建了含有三种Furin酶切位点的不同转位肽编码区：1）PE（273-282 aa）；2）DT（187-196 aa）；3）9聚精氨酸的重组Immuno-tbid基因，分别命名为e23sFv-fPEBid，e23sFv-fDTBid和e23sFv-9RBid，将其瞬时转染HER2阳性肿瘤细胞人乳腺癌SKBR-3细胞和人胃癌SGC7901细胞，转染72h细胞计数和MTT实验证实，三种免疫促凋亡分子均可以抑制HER2阳性肿瘤细胞的生长，其中以e23sFv-fDTBid的杀伤作用较强。由于免疫促凋亡蛋白在内吞体被Furin切割后，促凋亡分子从内吞体释放入胞浆才能发挥杀伤作用，已知流感病毒血凝素HA2结构域能够破坏内吞体膜稳定性，有利于内吞体中的物质释放入胞浆，因此，我们将HA2与免疫促凋亡分子e23sFv-fDTBid融合，构建了e23sFv-fdt-HA2-tBid和e23sFv-fdt-tBid-HA2两种新型免疫促凋亡分子。同时，建立了Herceptin耐药细胞株和乳腺癌肺转移细胞株，体外细胞学实验证实这两种新型免疫促凋亡分子可以抑制Herceptin耐药细胞株和乳腺癌肺转移细胞株的生长并诱导其凋亡，其中以e23sFv-fdt-tBid-HA2的作用较强。建立乳腺癌肺转移小鼠模型，用这两种新型免疫促凋亡蛋白进行治疗，结果证实这两种新型免疫促凋亡蛋白均能抑制肿瘤的生长，延长小鼠生存期，其中以e23sFv-fdt-tBid-HA2的抑瘤效果最好。.综上所述，通过本研究获得了能用于Herceptin耐药肿瘤和乳腺癌肺转移治疗的新型免疫促凋亡分子e23sFv-fdt-tBid-HA2，该研究使免疫促凋亡分子具有更广阔的应用前景，同时为Herceptin耐药肿瘤及乳腺癌肺转移肿瘤的治疗提供新的策略。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
HER2靶向免疫促凋亡蛋白e23sFv-Fdt-tBid真核表达载体的构建及其稳定表达细胞株的建立
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王芳
  • 通讯作者：
    王芳
MRI of prostate stem cell antigen expression in prostate tumors
前列腺肿瘤中前列腺干细胞抗原表达的 MRI
  • DOI：
    10.2217/nnm.11.147
  • 发表时间：
    2012-05-01
  • 期刊：
    NANOMEDICINE
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Ren, Jing;Zhang, Zhuoli;Larson, Andrew C.
  • 通讯作者：
    Larson, Andrew C.
Ectopically expressed perforin-1 is proapoptotic in tumor cell lines by increasing caspase-3 activity and the nuclear translocation of cytochrome C.
异位表达的 Perforin-1 通过增加 Caspase-3 活性和细胞色素 c 的核转位促进肿瘤细胞系凋亡
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0040639
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wang LF;Wang F;Li JT;Wen WH;Zhao J;Jia LT;Meng YL;Cao YX;Yao LB;Chen SY;Xu YM;Yang AG
  • 通讯作者：
    Yang AG
MRl of prostate cancer antigen expression for diagnosis and immunotherapy.
用于诊断和免疫治疗的前列腺癌抗原表达的MRl
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0038350
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Ren J;Wang F;Wei G;Yang Y;Liu Y;Wei M;Huan Y;Larson AC;Zhang Z
  • 通讯作者：
    Zhang Z

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其他文献

GISと言語類型論 - 世界言語地図に基づく言語研究
GIS 和语言类型学 - 基于世界语言地图的语言研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2006
  • 期刊：
    一般言語学論叢 9
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    石海青(石井望の筆名);王芳;山本秀樹;乾秀行;山本秀樹;山本 秀樹
  • 通讯作者：
    山本 秀樹
書評・紹介:Martin Haspelmath, Matthew S. Dryer, David Gil and Bernard Comrie (eds.), The World Atlas of Language Structures.
书评/简介：Martin Haspelmath、Matthew S. Dryer、David Gil 和 Bernard Comrie（编辑），《世界语言结构地图集》。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2006
  • 期刊：
    言語研究 130
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    石海青(石井望の筆名);王芳;山本秀樹;乾秀行;山本秀樹;山本 秀樹;山本 秀樹
  • 通讯作者：
    山本 秀樹
Effect of exopolysaccharides from lactic acid bacteria on the texture and microstructure of buffalo yoghurt
乳酸菌胞外多糖对水牛酸奶质构和微观结构的影响
  • DOI：
    10.1016/j.idairyj.2013.08.007
  • 发表时间：
    2014-02
  • 期刊：
    International Dairy Journal
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    杨同香;吴孔阳;王芳;梁晓琳;刘清苏;李冠霖;李全阳
  • 通讯作者：
    李全阳
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  • DOI：
    10.14177/j.cnki.32-1397n.2017.41.03.009
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    2017
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    王芳
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  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    解放军医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴晓婷;路志国;田金成;张卓阳;曹相玫;王芳
  • 通讯作者：
    王芳

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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