靶向c-Myb小分子活性筛选及调控老年性造血干细胞红系分化障碍的作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30971070
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    刘瑾
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    C1101.循环与血液生理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

老年性贫血（anemia of aged) 是一种发病率较高，预后较差的老年常见疾病。多数病因不清，治疗效果不佳且易复发。衰老影响红系分化，多个转录因子参与调控红系特异基因表达，其中红系终末分化过程精确依赖c-Myb表达水平。本项目拟以造血干细胞形成与分化相关功能基因c-Myb为靶点，应用反向药理学原理，利用计算机辅助药物设计和快速逆流色谱分离等手段获得一批小分子合物。通过BIA系统进行活性筛选；体外集落形成分析，体内脾集落形成单位计数（CFU-S）和竞争性抑制等实验研究小分子对造血干细胞红系分化的调节功能；利用小鼠贫血模型和流式分选分析、荧光定量PCR技术研究靶向小分子调节红系生成的效应和机制。通过本课题实施，拟获得1-2种靶向调节红细胞形成障碍的活性小分子药物，为进一步研发奠定工作基础。拟通过深入研究靶向分子对红系分化各阶段的影响作用和机理，进一步揭示老年贫血的发病机理。

结项摘要

老年性贫血是一种发病率较高，预后较差的老年常见疾病。衰老影响红系分化，多个转录因子参与调控红系特异基因表达，其中红系终末分化过程精确依赖c-Myb表达水平。c-Myb是重要的核转录因子之一，可以调控造血干/祖细胞的增殖、存在和分化。我们应用反向药理学原理，利用计算机辅助药物设计和快速逆流色谱分离等手段获得了近百种小分子合物，并进一步利用体内外模型进行活性筛选和功能研究。1首先运用双荧光素酶报告基因检测系统进行靶向c-Myb的化学小分子的筛选, 初步获得35种靶向抑制剂和6种靶向激活剂。2然后以斑马鱼作为模式动物，发现多种c-Myb抑制剂或激活剂对斑马鱼红系、髓系和淋巴细胞发育具有明显的调控作用。3然后，再用集落形成分析实验检测效果明显的小分子对小鼠骨髓造血干/祖细胞，各谱系祖细胞克隆形成的影响，已获得1种调控作用明显的抑制剂和1种激活剂。4最后，用EMSA检测化学小分子靶向c-Myb的特异性。在实验中，我们发现化学小分子不仅影响红系的分化，部分化学小分子特异性影响髓系的分化和/或淋巴细胞的分化。5同时，我们以斑马鱼早期发育胚胎为模型，通过kzp MO和DNA显微注射技术，从正反两方面探讨新基因kzp过表达和不表达对斑马鱼原生造血和血管生成的影响，并应用chip和rescue实验进一步探讨kzp参与斑马鱼原生造血调控的机制，推测发现kzp可能通过gata2调控红系原生造血，通过pu.1 调控髓系原生造血。我们的研究给治疗老年性贫血提供了新的依据，并对其他血液性疾病治疗具有重要的意义。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Synthesis and photophysical properties of water-soluble sulfonato-Salen-type Schiff bases and their applications of fluorescence sensors for Cu2+ in water and living cells
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  • DOI：
    10.1140/epjc/s10052-023-11736-z
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Analytica Chimica Acta
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Zhou; Li1;Cai; Peiying2;Feng; Yan1;Cheng; Jinghui1;Xiang; Haifeng1;Liu; Jin2;Wu; Di1;Zhou; Xiangge1
  • 通讯作者：
    Xiangge1
Kzp Regulates the Transcription of gata2 and pu.1 during Primitive Hematopoiesis in Zebrafish Embryos
Kzp 调节斑马鱼胚胎原始造血过程中 gata2 和 pu.1 的转录
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    遗传学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Fang Liu1;Sichuan University;Chengdu 610041;China;Fang Liu1;Shaohua Yao1;Ting Zhang;Chun Xiao;Yanna;Shaohua Yao1;Ting Zhang;Chun Xiao;Yanna Shang;Jin Liu;Xianming Mo Laboratory of Stem Cell Biology;State Key Laboratory of Biotherapy;West China Hospital
  • 通讯作者：
    West China Hospital
Fas ligand在非小细胞型肺癌中的表达及其临床意义研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Annals of Thoracic Surgery
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    刘瑾
  • 通讯作者：
    刘瑾

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  • 通讯作者：
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  • 作者：
    刘瑾
  • 通讯作者：
    刘瑾

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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