多囊卵巢综合征新易感基因C9orf3在卵泡发育过程中的作用机制研究

Polycystic ovary syndrome(PCOS), featured by hyperandrogenemia, is the most common endocrinopathy in women of reproductive age. Previous genome-wide association study from our group have demonstrated that C9orf3 is one of the susceptibility genes of PCOS. In patients with PCOS, C9orf3 expression is reduced, and also negatively correlated with testosterone level. Further studies found that C9orf3 is enriched in the ovary, and mainly expressed in the ovarian theca cells and oocytes. Moreover, after inhibition of C9orf3, secretion of TGF-β was decreased in theca cells, whereas the testosterone level was incresed. Thus we presume that C9orf3 may have function in the regulation of androgen synthesis and follicle growth through TGF-β/SMAD pathyway, and next we plan to: 1) explore the function of C9orf3 in follice growth using in-vitro follicle culture as well as C9orf3 knockout mouse model; 2) figure out the possible mechnisms of C9orf3 in androgen synthesis , especially through the TGF-β/SMAD pathyway; 3) fine-mapping the causal variants impacting C9orf3 expression in PCOS patients. Overall, this project will provide new clue involved in the pathogenesis of PCOS.

多囊卵巢综合征（PCOS）是以雄激素增高为特点的常见妇科内分泌疾病，本课题组的全基因组关联研究发现C9orf3是PCOS发病的易感基因，在PCOS患者中C9orf3表达降低，与高雄激素水平呈负相关。C9orf3在卵巢中高表达，以膜间质细胞（合成分泌雄激素）和卵母细胞表达为主；降调C9orf3后，膜间质细胞中雄激素合成增加，黄体生成素受体Lhcgr和雄激素合成限速酶Cyp17a1表达显著升高； 但TGF-β分泌减少，TGF-β信号通路通常抑制LH介导的雄激素合成。故推测C9orf3可能通过TGF-β/SMAD信号通路调节卵巢膜间质细胞的雄激素合成，进而影响卵泡发育。本项目中，我们将研究C9orf3在卵泡发育过程中的功能及其作用机理，重点研究C9orf3通过TGF-β/SMAD信号通路发挥作用的分子机制；另外还将结合临床，研究C9orf3在PCOS患者中异常表达的原因及其参与发病的作用机理。

多囊卵巢综合征（PCOS）是常见的生殖内分泌疾病，其主要表现为生殖排卵障碍和代谢异常。前期本课题组研究发现Chr9q22.32是PCOS易感区域之一，该区域包含C9orf3基因，,但其在PCOS发病中的作用及其分子机制仍不清楚。因此本项目拟利用细胞系及敲除小鼠研究C9orf3在PCOS生殖与代谢异常中的作用机制。在本项目的支持下，我们发现C9orf3可通过影响类固醇激素合成酶（CYP11A1和STAR）的表达进而影响孕激素的产生。进一步构建基因敲除小鼠模型发现：在高脂饮食的应激及衰老状态下，敲除雌鼠血清总胆固醇和孕酮均低于对照雌鼠。血清脂质组学筛选获得系列差异代谢物主要为鞘脂、甘油磷脂和脂肪酸，其中12，13 diHOME显著性降低。12，13 diHOME是亚油酸经CYP450s系列酶作用的产物，其主要作用是促进脂肪酸的吸收。肝脏油红染色显示敲除雌鼠可抵抗高脂饮食诱导的脂肪肝样变，此外肝脏脂质测定也显示敲除雌鼠甘油三酯水平显著低于对照雌鼠。结合临床数据分析发现，PCOS患者中rs4385527位点为AA基因型的人群血清总胆固醇水平低于非AA基因型人群。结合以上结果，我们推测C9orf3可能通过影响CYP450家族进而影响类固醇激素的合成和脂质的变化。该研究为PCOS患者脂代谢异常的病因学研究提供了新的证据，并为高脂患者的临床治疗提供了新型干预靶点。

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