可溶性ZnT8表位/I-Ab二聚体诱导1型糖尿病抗原特异性自身免疫耐受的实验研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570694
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    李树法
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H0706.胰岛生理调控与功能异常
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Type 1 diabetes (T1DM) is one of the most serious autoimmune diseases threatening children and adolescence’s health. Damage of islet B cell mediated by T cells which are activated by antigen peptide/MHC molecule compound is the key pathogenesis. Zinc transporter 8 (ZnT8) is the key antigen caused autoimmune attack in patients with T1DM . As a new type of high-affinity T cell regulator, soluble pMHC dimmers(I-Ab) is expected to prevent autoimmune diseases by blocking autoimmune attack. Our previous work identified CD8 + T cell recognized epitopes of ZnT8 which can be used as T1DM specific immune tolerance antigen in T1DM . We propose that soluble Zinc transporter 8 epitope/I-Ab dimmers could induce specific immune tolerance of T1DM by combining and closing antigen-specific T cells. This study is planned to treat T1DM mice with this dimmer based on our previous work and theories of high affinity of I-Ab, specificity of ZnT8 and high immunogenicity of Epitope peptide, assess its efficacy, test its immune effects on islet B cell in vitro and in vivo, so as to provide a new method for the treatment of T1DM.
1型糖尿病（T1DM）是一种严重危害儿童和青少年健康的自身免疫性疾病，T细胞特异性识别抗原肽/MHC分子复合物（pMHC）后介导的胰岛B细胞损伤是其发病的关键环节。锌转运体8（ZnT8）是引起T1DM患者自身免疫攻击的核心抗原；作为一种高亲和力的新型T细胞调节剂——可溶性pMHC二聚体（I-Ab）可以通过阻断自身免疫攻击来治疗自身免疫性疾病。我们前期研究确定的CD8+T细胞识别ZnT8表位可以作为T1DM的特异性免疫耐受原。我们基于以上几点提出：ZnT8表位/I-Ab二聚体可能通过结合、封闭抗原特异性T细胞来诱导T1DM的免疫耐受。本项目拟在前期工作的基础上，利用I-Ab的高亲和力、ZnT8的特异性和表位肽的高免疫原性原理，采用基因克隆和融合蛋白技术合成该二聚体，评价其治疗T1DM小鼠的疗效，并于离体和在体T1DM小鼠模型上检测其对胰岛B细胞免疫应答的影响，为T1DM的治疗提供新思路。

结项摘要

1型糖尿病（T1DM）是种严重危害儿童和青少年健康的自身免疫性疾病，Z nT8表位/I-Ab二聚体可能通过结合、封闭抗原特异性T细胞来诱导T1DM的免疫耐受。本项目利用I-Ab的高亲和力、ZnT8的特异性和表位肽的高免疫原性原理，采用基因克隆和融合蛋白技术合成了该二聚体，评价了其治疗T1DM小鼠的疗效，并于离体和在体T1DM小鼠模型上验证了其对胰岛B细胞免疫应答的影响，可以在诱导抗原特异性免疫耐受的前提下，不影响机体正常的免疫应答即对其它抗原的反应，避免了系统性免疫耐受引起的继发肿瘤、感染等副作用，为T1DM的治疗提供新思路。研究结果显示：①细胞实验发现：经过7天的免疫，ZnT8/I-Ab二聚体可以在不影响细胞对其它非胰岛相关抗原免疫应答反应的前提下，显著的阻断ZnT8抗原特异性CD8+T细胞的增值，减轻ZnT8抗原特异性CD8+T细胞的细胞毒性反应，阻断ZnT8抗原特异性CD8+T细胞的细胞因子IFN-γ的释放；②在体实验发现：经过为期30周的干预治疗，跟对照组比较，ZnT8/I-Ab二聚体治疗能够显著降低1型糖尿病小鼠糖尿病的发生率（90% vs. 40%, P<0.05）,明显的减少小鼠胰腺组织炎性细胞的浸润和胰岛β细胞的破坏；③ZnT8/I-Ab二聚体作为针对1型糖尿病的特异性免疫耐受治疗手段，虽然在细胞和动物实验中展现了良好的效果和前景，但是对于1型糖尿病这种复杂的疾病来说，这种方法能否、何时在临床上推广还有很多问题需要研究；④课题组拓展了研究方案：A.鉴定了VitD结合蛋白HLA-A2限制性免疫原性肽的抗原决定簇（表位）（211-219和235-243肽段），发现这两个决定簇可以在体外能够激活自身反应性细胞毒性T淋巴细胞，在体内能够诱导NOD小鼠发生糖尿病。这丰富了1型糖尿病自身抗原家族成员，为1型糖尿病的干预措施研究提供了新的靶点。B.通过shRNA干扰沉默ZnT8基因，阻断1型糖尿病核心抗原ZnT8的表达，也可以阻断抗原特异性CD8+T细胞的增值，减轻其细胞毒性反应，阻断其炎性细胞因子IL-6、IL-1β的释放，减少小鼠胰腺组织炎性细胞的浸润和胰岛β细胞的破坏，阻止其血糖的升高。这说明shRNA干扰可能成为治疗1型糖尿病的一种方法。C.我们还对另外一种免疫细胞—2型糖尿病脂肪巨噬细胞的M1/M2极化的机制进行了研究，将免疫学研究进一步向2型糖尿病拓展

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（4）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
ZnT8107-115/HLA-A2 dimers attenuate the severity of diabetes by inducing CD8+ T cell tolerance.
ZnT8107-115/HLA-A2 二聚体通过诱导 CD8 T 细胞耐受来减轻糖尿病的严重程度。
  • DOI：
    10.1016/j.imlet.2016.11.002
  • 发表时间：
    2016-12
  • 期刊：
    Immunology Letters
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Zhang Min;Zhou Zhongqi;Wang Jinguang;Li Shufa
  • 通讯作者：
    Li Shufa
miR-330-5p/Tim-3 axis regulates macrophage M2 polarization and insulin resistance in diabetes mice
miR-330-5p/Tim-3轴调节糖尿病小鼠巨噬细胞M2极化和胰岛素抵抗
  • DOI：
    10.1016/j.molimm.2018.02.006
  • 发表时间：
    2018-03-01
  • 期刊：
    MOLECULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Sun, Jiling;Huang, Qiujing;Gong, Xiaoyun
  • 通讯作者：
    Gong, Xiaoyun
Gene silencing of ZnT8 attenuates inflammation and protects pancreatic tissue injury in T1D
ZnT8 基因沉默可减轻 1 型糖尿病患者的炎症并保护胰腺组织损伤
  • DOI：
    10.1016/j.imlet.2018.03.013
  • 发表时间：
    2018-06-01
  • 期刊：
    IMMUNOLOGY LETTERS
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Sun, Hong;Li, Cunyu;Shao, Mingtao
  • 通讯作者：
    Shao, Mingtao
Identification of HLA-A2-restricted immunogenic peptides derived from Vitamin D-Binding Protein
维生素 D 结合蛋白衍生的 HLA-A2 限制性免疫原性肽的鉴定
  • DOI：
    10.1016/j.cellimm.2018.03.002
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Cellular Immunology
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Min Zhang;Guangmin Lu;Fanqing Men;Shufa Li;Xunhua Li;Xiaoyun Gong
  • 通讯作者：
    Xiaoyun Gong
MiR-130b promotes obesity associated adipose tissue inflammation and insulin resistance in diabetes mice through alleviating M2 macrophage polarization via repression of PPAR-gamma.
MiR-130b 通过抑制 PPAR-gamma 减轻 M2 巨噬细胞极化，促进糖尿病小鼠肥胖相关的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。
  • DOI：
    10.1016/j.imlet.2016.10.004
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Immunology Letters
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Zhang Min;Zhou Zhongqi;Wang Jinguang;Li Shufa
  • 通讯作者：
    Li Shufa

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
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