Cav1.2和Cav1.3型Ca2+通道介导帕金森病发病过程中黑质铁选择性聚积的机制探讨

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81671249
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    马泽刚
  • 依托单位：
    青岛大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Iron accumulation plays a key role in the degeneration of dopamine neurons in Parkinson’s disease (PD). However, the possible mechanisms of iron accumulation in the substantia nigra pars compacta (SNpc) are unknown. Previous studies in our laboratory showed that L-type Cav1.2 calcium channels were involved in this nigral iron accumulation and dopamine neuron degeneration. It was reported that the reliance on Cav1.3 calcium channels to drive pacemaking is the critical factor of dopamine neuron degeneration in SNpc. Yet no evidence for the relationship between activation of Cav1.3 calcium channels and iron accumulation exist. The aim of the present study is to investigate the role of Cav1.2 and Cav1.3 calcium channels in the nigral iron accumulation in PD, as well as the underlying mechanisms. We hypothesize that activation of Cav1.2 and Cav1.3 calcium channels may induce iron currents in the dopamine neurons. The reliance on Cav1.3 calcium channels to drive pacemaking may induce nigral iron accumulation in the early stage of PD. Iron accumulation may facilitate calcium influx thereby accelerated dopamine neuron degeneration. This will provide new research results and strategies for the prevention and treatment of PD.
黑质铁的选择性聚积是帕金森病（PD）黑质多巴胺（DA）能神经元退变死亡的重要因素。本室前期研究证实，Cav1.2型Ca2+通道参与黑质铁的聚积及DA能神经元的死亡，但机制不清。近期文献报道，Cav1.3型Ca2+通道持续开放是黑质DA能神经元选择性死亡的原因，但Cav1.3型Ca2+通道与PD黑质铁聚积的关系尚未见报道。本项目拟在Cav1.3型Ca2+通道基因敲除小鼠和经典的PD动物模型上，综合应用脑片膜片钳、离子成像、动物行为学等技术方法，探讨Cav1.2和Cav1.3型Ca2+通道介导黑质铁选择性聚积的机制。拟证实Cav1.2和Cav1.3型Ca2+通道直接介导黑质铁转运；Cav1.3型Ca2+通道开放是PD早期黑质铁选择性聚积的重要因素；铁聚积进一步影响Ca2+通道的开放动力学，加速DA能神经元的退变过程。本研究将对了解Ca2+通道在PD发病机制中的作用具有理论和应用价值。

结项摘要

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）发病过程中，铁选择性聚积及特异性损伤黑质（substantia nigra, SN）多巴胺（dopamine, DA）能神经元的机制不清。研究表明，L型Ca2+通道（L-type calcium channels, LTCCs）可介导铁进入心肌细胞及培养的神经细胞。本研究拟探讨LTCCs在黑质DA能神经元损伤及其铁聚积中的作用及可能机制。研究发现：①应用LTCCs阻断剂伊拉地平不但能改善MPTP制备的PD模型小鼠的运动协调能力，保护SN区的DA能神经元以及降低SN区的铁染色阳性细胞数，还能抑制PD发病过程中LTCCs表达的增高；激活或阻断LTCCs可增强或抑制铁向原代培养的中脑神经元内转运。②LTCCs可直接介导铁转运入原代培养的中脑神经元；细胞内增加的铁引起细胞线粒体膜电位降低，活性氧自由基水平升高，最终激活caspase-3途径引起细胞的凋亡。③细胞外高铁显著增强MPP+对神经元的毒性作用；细胞外高Ca2+又可显著加重铁的毒性作用。④伊拉地平对铁造成的细胞损伤有明显的保护作用；其机制可能是通过减少铁引起的羟自由基的产生，进而改善线粒体的功能，从而抑制铁引起的凋亡。⑤干扰Cav1.2型Ca2+通道α1亚单位mRNA能显著抑制铁对细胞的毒性作用及铁向细胞内的转运，提示L型Cav1.2型Ca2+通道可能参与了铁的异常聚积。⑥杨梅黄酮可通过激活JAK-STAT和BMP-SMAD信号通路，抑制铁转出蛋白hepcidin的表达，增强铁转出，也可直接抑制鱼藤酮造成的细胞内活性氧自由基的增加，保护细胞线粒体的功能，从而发挥神经保护作用。研究结果对了解SN区DA能神经元死亡的机制具有有益的补充，对进一步了解Ca2+通道在PD发病中的作用具有一定的理论和应用价值。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
JWH133 inhibits MPP+ -induced inflammatory response and iron influx in astrocytes
JWH133 抑制 MPP 诱导的星形胶质细胞炎症反应和铁流入
  • DOI：
    10.1016/j.neulet.2020.134779
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Neuroscience Letters
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Jia Yi;Deng Han;Qin Qiuyu;Ma ZeGang
  • 通讯作者：
    Ma ZeGang
Berberine alleviates rotenone-induced cytotoxicity by antioxidation and activation of PI3K/Akt signaling pathway in SH-SY5Y cells
小檗碱通过抗氧化和激活 SH-SY5Y 细胞中 PI3K/Akt 信号通路减轻鱼藤酮诱导的细胞毒性
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    NeuroReport
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Han Deng;Yi Jia;Dong Pan;Zegang Ma
  • 通讯作者：
    Zegang Ma
An unexpected improvement in spatial learning and memory ability in alpha-synuclein A53T transgenic mice
α-突触核蛋白 A53T 转基因小鼠的空间学习和记忆能力出人意料地改善
  • DOI：
    10.1007/s00702-017-1819-3
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Neural Transmission
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Liu Qi;Xu YuYu;Wan WenPing;Ma ZeGang
  • 通讯作者：
    Ma ZeGang
Myricetin reduces cytotoxicity by suppressing hepcidin expression in MES23.5 cells
杨梅素通过抑制 MES23.5 细胞中铁调素的表达来降低细胞毒性
  • DOI：
    10.4103/1673-5374.300461
  • 发表时间：
    2021-06
  • 期刊：
    Neural Regeneration Research
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Deng H;Liu S;Pan D;Jia Y;Ma ZG
  • 通讯作者：
    Ma ZG
L-type Calcium Channels are Involved in Iron-induced Neurotoxicity in Primary Cultured Ventral Mesencephalon Neurons of Rats.
L 型钙通道参与原代培养的大鼠腹侧中脑神经元铁诱导的神经毒性。
  • DOI：
    10.1007/s12264-019-00424-2
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Neurosci Bull
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Yuyu Xu;Wenping Wan;Sha Zhao;Ze gang Ma
  • 通讯作者：
    Ze gang Ma

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  • 发表时间：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    周宇
fos-GFP转基因小鼠学习记忆能力的变化
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    青岛大学医学院学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    肖克伟;刘天蔚;马泽刚;周宇
  • 通讯作者：
    周宇

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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