Tau蛋白调节记忆痕迹的作用和机制探索

Engram cell is vital for coding memory, and the strengthen of synapse on engram cell plays critical role in memory retrieve. The preliminary study of this project found that tau protein is associated with the strengthen of synapse, implicating that tau protein might regulate memory engram directly. However, the underlying mechanism is unclear. This project would would combine two-photon microscopy and whole cell patch clamp to observe the effect of tau protein on hippocampal dendritic spine’s calcium current in vivo. The effect of tau protein on engram.cell function and its role in memory engram retrieve in mice would also be verified by optogenetics. The interaction between tau protein and synaptic related proteins would also be addressed.The mechanism of PI3K/Akt and Ras/ERK crosstalk and the balance of microtubule and tau protein in tau protein’s regulation of synaptic plasticity in hippocampal neurons are also addressed with single-cell-resolution ontogenetics. Our project aims to understand tau protein's new function in regulating memory engram, illustrating the mechanism of tau protein in the memory, providing experimental evidence and possible solution for diseases with memory deficits such as AD.

编码记忆需要记忆痕迹细胞，而记忆痕迹细胞的突触增强在记忆检索过程中起关键作用。项目组前期研究发现tau蛋白与突触增强正相关，提示tau蛋白可能直接参与记忆痕迹的调节，但其参与记忆痕迹调节的机制还不清楚。该项目拟通过双光子显微镜技术与全细胞膜片钳联合观察tau蛋白对在体海马神经元树突棘钙离子电流的影响；采用光遗传技术验证调控tau蛋白对记忆痕迹细胞功能的影响以及在小鼠记忆痕迹提取中的作用，并观测tau蛋白与突触相关蛋白的实时动态变化及相互作用；采用单细胞光遗传技术阐明PI3K/Akt与Ras/ERK信号通路的crosstalk以及微管与tau蛋白动态平衡对tau蛋白参与海马神经元突触可塑性的调控机制。该研究旨在探索tau蛋白参与记忆痕迹的调节作用，初步阐明tau蛋白参与记忆痕迹的重要机制，并对以记忆功能障碍为标志的AD等疾病治疗提供新的思路。

阿尔兹海默症等疾病常出现的学习记忆障碍，是一些特定的脑细胞受损所导致，还是由于通往记忆的通道被阻断，阻止其回想起记忆，这在神经科学领域一直争论不休。诺贝尔奖得主 Susumu Tonegawa 认为“记忆痕迹”理论认为失忆是一个记忆提取障碍问题，也有研究发现Tau 蛋白功能异常是 AD 的发病过程中重要的病理表现，而 AD 发病过程中与认知功能障碍主要相关的一个早期的变化为海马和大脑皮层的神经元突触损伤。本课题组前期研究也发现，抑制 tau 蛋白表达可阻断 BDNF 引发的突触强化，而突触强化是记忆痕迹细胞主要作用机制，表明 tau 蛋白可能参与记忆痕迹的形成。我们按照预定的计划在tau蛋白调节记忆痕迹研究方面取得一些列重要的进展。水迷宫实验证实tau蛋白海马条件敲除小鼠学习记忆功能显著下降。海马单细胞测序显示tau蛋白条件敲除小鼠海马神经细胞亚群比例变化，并且LRRTM4、Synpr、Synap25、RMST、Pard3、Phkg1、Chd8、Tmem47、SLCO1C1和Gli3等突触可塑性相关基因显著低表达，而Efr3b、Slc17a7、Cdk8、Cmss1、Gm47283、AC149090.1、Bc1、Paxbp1等基因显著高表达，GO分析CC富集MAP、拟时序分析以及PPI分析等都证明tau蛋白敲除后学习记忆与突触可塑性信号通路显著变化。总之，我们通过tau蛋白海马条件敲除小鼠模型构建、海马单细胞测序以及神经行为学实验，证明tau蛋白的敲除会影响海马神经元ApoE等一系列神经元突触可塑性关键基因的表达变化。项目现有的研究成果证明tau蛋白直接参与海马学习记忆功能的调控，可以为研究tau蛋白参与阿尔兹海默症学习记忆障碍发病原理提供一定的理论基础。下一步我们也将针对tau蛋白参与学习记忆功能数据和结果进行深入研究，力争提出tau蛋白与学习记忆功能调控的新理论和新见解。

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