长链非编码RNA AC074286.1在食管鳞癌中的生物学功能及其表观遗传机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81472335
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    郭炜
  • 依托单位：
    河北医科大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Recently the effect of epigenetic mechanisms in tumor etiology was regarded increasingly. We have found that aberrant promoter CpG island methylation may be one of the mechanisms that lead to loss or down expression of important tumor suppressor genes-RASSF1A and RKIP in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). With the in-depth study, we found that both a lncRNA AC074286.1 (which showed significantly decreased expression in esophageal squamous cell carcinoma) and RASSF1A and RKIP were target genes of miR-181a/b/c/d and miR-4262. Epigenetic alterations such as methylation may be one of the mechanisms which lead to the decreased expression of AC074286.1 in ESCC. The present study was to detect the biological function of AC074286.1 in ESCC, investigate the effect of AC074286.1 as ceRNA on the expression of RASSF1A and RKIP, and analyze the epigenetic mechanisms which lead to the decreased expression of the gene in ESCC, in order to offer experimental data of AC074286.1 on the occurrence and development of ESCC, provide epigenetic evidence for the mechanisms of ESCC etiology, and provide molecular target for ESCC treatment and prognosis.
表观遗传学机制在肿瘤中的作用越来越受到重视。申请者在前期的研究中发现，启动子区CpG岛高甲基化可能是导致重要的抑癌基因RASSF1A和RKIP在食管鳞癌中表达降低的重要机制之一。随着研究的深入，我们发现在食管鳞癌中显著低表达的一个lncRNA AC074286.1与RASSF1A和RKIP同为miR-181a/b/c/d及miR-4262的靶基因，且甲基化等表观遗传学改变有可能是导致其在食管鳞癌中表达降低的机制之一。本研究通过检测AC074286.1在食管鳞癌中的生物学作用，分析其作为ceRNA是否通过与miRNA竞争性结合从而调控RASSF1A及RKIP的表达，并对导致其在食管鳞癌中表达降低的表观遗传学机制进行探讨，为明确AC074286.1在食管鳞癌发生发展中的作用及可能的分子机制提供有力的实验数据，为食管鳞癌的发生发展提供表观遗传学上的证据，并为食管鳞癌的治疗和预后判断提供分子靶点。

结项摘要

表观遗传学机制在肿瘤中的作用越来越受到重视。我们通过RNA sequencing的方法对食管鳞癌组织及癌旁正常组织lncRNA表达谱的检测发现在食管鳞癌组织及癌旁正常组织中存在lncRNA表达谱的差异，并重点针对在食管鳞癌组织中显著低表达的一个lncRNA AC074286.1进行深入研究。拟通过系统的体内外实验对AC074286.1在食管鳞癌中的生物学作用进行分析，鉴于其与RASSF1A及RKIP拥有相同的miR-181a/b/c/d及miR-4262应答元件，进一步实验分析其作为ceRNA是否通过与miR-181a/b/c/d及miR-4262竞争性结合从而调控RASSF1A及RKIP的表达，在此基础上，对导致其在食管鳞癌中表达降低的表观遗传学机制进行探讨。结果显示AC074286.1在食管癌细胞系和食管鳞癌组织中表达显著降低，在食管癌细胞系中将其过表达后可显著抑制食管癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，将其在食管癌细胞中过表达后进行转录组芯片检测，对其中差异表达倍数较大的基因RASSF2、RASSF3、RASSF4、RASSF5、RASSF6、DACT1、DACT2及MEG3等进行了较深入的研究，AC074286.1在细胞核中可与TET1等结合，引导TET1等至RASSF2等基因的启动子区，催化5mC向5hmC的转变，从而导致以上基因的活化。 AC074286.1作为ceRNA可通过与miR-181a/b/c/d及miR-4262的竞争性结合从而调控RASSF1A及RKIP的表达。AC074286.1近端启动子区关键性CpG位点的异常高甲基化可影响转录因子Sp1与启动子区的结合，可能是导致其在食管鳞癌中表达降低的机制之一，并且组蛋白修饰协同调节了AC074286.1的表达。AC074286.1的低表达及高甲基化状态与食管鳞癌患者的预后不良密切相关，对其甲基化状态的检测有可能作为食管鳞癌患者预后评估的有价值的分子指标。该课题可为明确AC074286.1在食管鳞癌发生发展中的作用及可能的分子机制提供有力的实验数据，为食管鳞癌的发生发展提供表观遗传学上的证据，并为食管鳞癌的治疗和预后判断提供分子靶点。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Aberrant methylation-mediated downregulation of long noncoding RNA LOC100130476 correlates with malignant progression of esophageal squamous cell carcinoma.
异常甲基化介导的长链非编码 RNA LOC100130476 的下调与食管鳞状细胞癌的恶性进展相关。
  • DOI：
    10.1016/j.dld.2016.05.010
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Dig Liver Dis
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭炜;董稚明;师雅斌;刘胜男;梁佳;郭艳丽;郭鑫;沈素朋;单宝恩
  • 通讯作者：
    单宝恩
Aberrant methylation-mediated silencing of lncRNA MEG3 functions as a ceRNA in esophageal cancer.
lncRNA MEG3 异常甲基化介导的沉默在食管癌中充当 ceRNA。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Mol Cancer Res
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    董稚明;张爱莉;刘胜男;卢帆;郭艳丽;张国强;徐凤楼;师雅斌;沈素朋;梁佳;郭炜
  • 通讯作者：
    郭炜
A genetic polymorphism at miR-526b binding-site in the lincRNA-NR_024015 exon confers risk of esophageal squamous cell carcinoma in a population of north China.
lincRNA-NR_024015 外显子中 miR-526b 结合位点的遗传多态性赋予中国北方人群患食管鳞状细胞癌的风险。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Mol Carcinog
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    韩立杰;刘胜男;梁佳;郭艳丽;沈素朋;郭鑫;董稚明;郭炜
  • 通讯作者：
    郭炜
Decreased expression and frequent promoterhypermethylation of RASSF2 and RASSF6 correlatewith malignant progression and poor prognosis of gastric cardia adenocarcinoma.
RASSF2和RASSF6的表达降低和频繁的启动子高甲基化与贲门腺癌的恶性进展和不良预后相关。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Mol Carcinog.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭炜;董稚明;郭艳丽;沈素朋;郭鑫;邝钢;杨植彬
  • 通讯作者：
    杨植彬
长链非编码RNA XLOC_005009对食管鳞状细胞癌生物学特性的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国肿瘤生物治疗杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘胜男;徐凤楼;卢帆;董稚明;邝钢;郭艳丽;沈素朋;梁佳;郭炜
  • 通讯作者：
    郭炜

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  • 作者：
    程时伟;郭炜
  • 通讯作者：
    郭炜

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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