基于主方程的转录记忆慢动力学及其随机模拟算法

In this proposal, we intend to incorporate transcriptional memory that mediated by gene loop into models of gene regulation and study its effects on dynamics, under the framwork of transcriptional memory. The memory effects decrease with the increase of the waiting time of gene de-looping between consecutive transcriptions, leading to slow dynamics which lacks of rapid transcriptional reactivations. Though the original master equation of the classical Gillespie stochastic simulation algorithm (SSA) contains a term of state stasis, the dynamics still belongs to the category of normal diffusion. If the waiting time of gene de-looping follows certain kinds of heavy-tail distribution, a fractional diffution equation which decribes subdiffusion can be derived from the master equation. Furthermore, dynamics of ultraslow diffusion is expected to be achieved from the master equation of a bistable system in which two genes repress each other, by setting an resetting term in which the waiting time of gene de-looping acts as a control parameter. The SSA is rebuilt to describe such slow dynamics with transcriptional memory, on the basis of the master equations that reflect subdiffution and ultradiffution mentioned above.

本研究围绕转录记忆理论，着重考查在基因转录模型中引入由基因环介导的转录记忆对系统动力学的影响。每两次转录间隔中基因环解环时间越长，系统的记忆效应越弱，无法快速重激活转录而体现出慢动力学的特点。我们先从经典Gillespie随机模拟算法的根基主方程入手，该主方程中虽然包含了状态停滞概率但仍属于常规扩散的范畴。若考虑到长时抑制下基因环解环过程需较长时间，我们将主方程的停滞时间设计为服从一类重尾分布的随机变量，则可由该主方程推导得到刻画亚扩散慢动力学的分数阶扩散方程。超慢动力学则来自于双基因互抑制的双稳态切换模型，这种切换可以通过在主方程中设置状态回置项来实现，而基因环解环时间将成为回置概率的调控参数。最后，基于上述亚扩散和超慢扩散的主方程，我们将调整原有的随机模拟算法，使之更适于刻画转录记忆慢动力学。

近些年国际上的相关研究表明（Theoretical Computer Science，2008，408：31-40；Scientific Reports，2017，7：16851），朗之万方程可作为基因转录过程中生化反应物分子随机碰撞结合的良好刻画。而记忆的引入可以使得生化反应系统延缓在过去的状态中，形成慢动力学。本研究从这类随机碰撞中提炼出三个应用数学问题，分别是长程记忆噪声驱动的广义朗之万方程的随机共振问题、带有工作记忆的随机游走模型、反应底物与结合位点竞争的捕食者-猎物模型。对以上三个模型的研究，我们得出如下结果：1. 对于刻画溶液中生化反应的广义朗之万方程，在施以长程记忆的噪声时，噪声强度可以调节随机共振行为且具备精确解，提示转录记忆可以调控整个基因转录行为；2. 工作记忆是生命系统特有的一种临时性短记忆（即对越常出现的状态记忆越深刻、不常出现的状态倾向被遗忘），为获得解析表达式，我们考查对一类一维随机游走模型引入工作记忆，得到了慢扩散的效果；3. 反应底物的竞争性存在生物数学中常见的捕食者-猎物模型，我们受到元启发式算法中的狮群优化的启示，引入方向记忆的关联随机游走，获得了捕食者群体参与度的多重分形谱，发现慢动力模式更趋向于单分形而快动力模式则趋向多重分形。以上三个生物数学模型的研究为我们探讨记忆介导的慢动力学提供了有益的探索性结论。

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