丁酸介导的组蛋白丁酰化抑制糖尿病肾病炎症基因转录的作用与机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81800741
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    黄炜
  • 依托单位：
    西南医科大学
  • 学科分类：
    H0708.糖尿病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Histone acetylation induces inflammatory gene transcription to participate in the pathogenesis of diabetic nephropathy (DN). The latest research has found that histone butyrylation has a competitive inhibition of gene transcription induced by acetylation. Our previous studies have confirmed that butyrate inhibits the expression of inflammatory genes and has a preventive effect on DN, but its mechanism is unclear. Our preliminary experiments showed that butyrate reversed the high glucose-induced downregulation of butyrylation.Accordingly, we proposed that butyrate inhibits the activation of inflammatory gene transcription mediated by the histone acetylation through the butyrylation pathway. In this project, we first demonstrate the correlation between the unbalance of histone butyrylation / acetylation and the incidence of DN from population - individual - cell levels. And then, the protective effect of butyrate-mediated histone butyrylation on DN was demonstrated by knocking down or overexpressing the butyrylation rate-limiting enzyme Acyl-CoA synthetase 2. Finally, we intend to use high performance liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS/MS), chromatin immunoprecipitation on chip (ChIP-chip) and ChIP-qPCR to search for DN related specific histone butyrylation sites and target genes, reveal the molecular mechanism of histone butyrylation inhibiting the inflammatory genes transcription, and provide theoretical basis for treatment of DN through histone butyrylation pathway.
组蛋白乙酰化诱导炎症基因转录参与糖尿病肾病（DN）的发病。最新的研究发现与乙酰化类似的组蛋白丁酰化能竞争性抑制基因转录。项目前期研究证实丁酸下调肾脏炎症基因表达，对DN有防治作用，但其机制不清。我们的预实验发现丁酸逆转高糖抑制的组蛋白丁酰化。据此我们提出假说：丁酸通过丁酰化途径抑制组蛋白乙酰化介导的DN肾脏炎症损伤。本项目首先从人群-个体-细胞三个层面证明组蛋白丁酰化/乙酰化失衡与DN发病的相关性；再通过敲降/过表达丁酰化限速酶——酰基CoA合成酶2，证明丁酸介导的组蛋白丁酰化对DN肾脏的保护作用；最后使用高效液相色谱-质谱联用(HPLC-MS/MS)、染色质免疫共沉淀联合芯片（ChIP-chip）和ChIP-qPCR等技术，寻找DN相关的特异性组蛋白丁酰化位点及其调控的靶基因，揭示组蛋白丁酰化抑制肾脏炎症基因转录的分子机制，为通过组蛋白丁酰化途径治疗DN找到理论依据。

结项摘要

糖尿病肾病(DN)是糖尿病主要的微血管并发症，临床防治效果不佳。丁酸是膳食纤维被肠道菌群发酵代谢产物，对代谢性疾病有改善作用。组蛋白丁酰化是新近发现的翻译后修饰形式，可能参与炎症基因转录的调控。本项目围绕丁酸介导的组蛋白丁酰化抑制DN发病的分子机制和防治靶点开展探索。项目基本按计划执行，目前已经收集DN患者血、尿标本和肾穿刺活检标本，初步证明组蛋白丁酰化与DN发生发展相关。通过高脂喂养+STZ腹腔注射构建2型糖尿病小鼠模型，发现丁酸通过多重机制（GPR43、组蛋白丁酰化途径）抑制DN肾脏NF-kB炎症信号活化，改善糖脂代谢、蛋白尿和肾脏纤维化；通过构建自发性糖尿病小鼠（db/db）模型以及高糖干预的肾系膜细胞（GMCs）和肾小管上皮细胞（HK-2），发现丁酸干预后酰基转移酶ACSS2（组蛋白丁酰化关键酶）和组蛋白泛丁酰化水平明显上调，炎症基因转录下调，丁酸通过抑制HK-2细胞焦亡改善高糖诱导肾损伤；丁酸上调DN肾脏模型H3K9丁酰化水平，靶向活化IL-6基因启动子区域组蛋白H3K9丁酰化水平可以抑制IL-6转录，提示组蛋白H3K9丁酰化可能是DN潜在的防治靶点。为了揭示DN状态下肾脏组蛋白丁酰化的调控机制，项目组通过GMCs细胞ACSS2敲降/过表达，使用修饰酶p300抑制剂A485作为干预手段，发现组蛋白泛丁酰化水平和H3K9丁酰化水平均明显下调，丁酸对DN肾脏炎症损伤的保护作用被抑制。siRNA敲降GPR43受体并不能完全抑制丁酸的保护效果，siRAN-ACSS2和p300抑制剂A485则部分阻断了丁酸的保护作用，抑制组蛋白H3K9丁酰化，逆转丁酸对炎症因子IL-6的抑制作用，推测组蛋白丁酰化抑制DN肾脏炎症基因转录的分子机制可能部分通过调控组蛋白H3K9位点的丁酰化修饰，改善DN肾脏损伤。研究成果目前发表直接相关SCI论文5篇，中文科技核心期刊2篇，被美国糖尿病协会学术年会选为口头发言和壁报交流；项目负责人破格获批为硕士研究生导师，并荣获中华医学科技进步三等奖（排名第六）、四川省医学科技奖一等奖（排名第二）、“澳门特别行政区研究生科技研发奖”等省部级、市厅级科技成果奖励。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Skipping breakfast is associated with overweight and obesity: A systematic review and meta-analysis
不吃早餐与超重和肥胖有关：系统评价和荟萃分析
  • DOI：
    10.1016/j.orcp.2019.12.002
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Obesity Research & Clinical Practice
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Xiumei Ma;Qing Chen;Yueli Pu;Man Guo;Zongzhe Jiang;Wei Huang;Yang Long;Yong Xu
  • 通讯作者：
    Yong Xu
Sodium Butyrate Improves Liver Glycogen Metabolism in Type 2 Diabetes Mellitus
丁酸钠改善 2 型糖尿病的肝糖原代谢
  • DOI：
    10.1021/acs.jafc.9b02083
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Agricultural and Food Chemistry
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Wen-Qian Zhang;Ting-Ting Zhao;Ding-Kun Gui;Chen-Lin Gao;Jun-Ling Gu;Wen-Jun Gan;Wei Huang;Yong Xu;Hua Zhou;Wei-Ni Chen;Zhi-Long Liu;You-Hua Xu
  • 通讯作者：
    You-Hua Xu
短链脂肪酸对氧化应激-炎症的影响研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    医学分子生物学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    林丽霞;高陈林;顾峻菱;黄炜
  • 通讯作者：
    黄炜
cGAS-STING 信号通路与代谢性疾病的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    医学分子生物学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王易;黄炜;徐勇
  • 通讯作者：
    徐勇
Cyanidin-3-O-glucoside attenuates high glucose–induced podocyte dysfunction by inhibiting apoptosis and promoting autophagy via activation of SIRT1/AMPK pathway
Cyanidin-3-O-glucoside 通过抑制细胞凋亡并通过激活 SIRT1/AMPK 通路促进自噬来减轻高葡萄糖诱导的足细胞功能障碍
  • DOI：
    10.1139/cjpp-2020-0341
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Can. J. Physiol. Pharmacol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shu Wang;Yuqing Huang;Guangyan Lu;Xin Yang;Wei Huang
  • 通讯作者：
    Wei Huang

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  • 作者：
    黄炜
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    黄炜
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    工业建筑
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  • 作者：
    黄炜;张敏;张程华;蒋小平;侯莉娜
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    侯莉娜
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  • 发表时间：
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  • 作者：
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    侯莉娜
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    2012
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黄炜;龚志斌;李杰
  • 通讯作者：
    李杰

其他文献

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黄炜的其他基金

组蛋白β-羟基丁酰化在糖尿病肾脏“代谢记忆”损伤中的作用及机制研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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