低温可分离的生物降解性微针贴片传递纳米疫苗用于持久性癌症免疫治疗

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    32000950
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    16.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C1002.生物材料与生物效应
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2020
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2021-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Cancer still leads to high mortality worldwide. Traditional therapy are usually limited to cure metastatic tumors, and they are prone to cause side effects. Regarding these problems, immunotherapy has become a crucial strategy for the treatment of metastatic tumors owing to its specificity, intelligence, low toxicity, immune memory and other advantages. However, the current delivery system of immunotherapeutics to antigen presenting cells have not been able to achieve these goals efficiently and sustainably. Based on active immunotherapy, including application of tumor vaccine and reduction of tumor immunosuppression, the cationic tumor protein, RNA vaccine that expresses tumor protein, and siRNA that inhibits signal transducer and activator of transcription formed the co-delivery nanovaccine through microfluidic technology. Based on abundant immune cells in the skin layer, a old-sensitive separable biodegradable microneedle patch encapsulating the above nanovaccine was used for intradermal injection. The biodegradable poly(sulfamethazine ester urethane) was fabricated as the needle section. The temperature-sensitive material poly(N-isopropylacrylamide) was fabricated as the connection between the needle section and the patch section. Polyvinyl alcohol was fabricated as the patch section. After slow degradation of the needle section, the nanovaccine could be released for a long term and taken up by the antigen-presenting cells in the skin, thereby triggering the tumor immune response and inhibiting metastatic tumors persistently.
癌症仍然是造成人类死亡率较高的疾病。传统疗法通常难以治愈转移性肿瘤,并且易导致副作用。对于这些问题,免疫治疗因其针对性、智能性、低毒性、记忆性等优势成为转移性肿瘤治疗重要的策略,但是目前免疫治疗剂向抗原提呈细胞的传输体系尚无法高效而持久地达到该目的。本项目基于应用肿瘤疫苗和降低肿瘤免疫抑制这两方面主动免疫治疗,将阳离子化的肿瘤蛋白、表达肿瘤蛋白的RNA疫苗、抑制信号传导及转录激活蛋白的小干扰RNA通过微流控技术制成共传递纳米疫苗。基于皮肤层中大量的免疫细胞,采用低温可分离的生物降解性微针贴片负载上述纳米疫苗进行皮内注射,由生物降解性的聚磺胺二甲嘧啶酯氨基甲酸酯制造针头部分,首次引入了温度敏感性材料聚(N-异丙基丙烯酰胺)作为针头部分和贴片部分的连接,由聚乙烯醇制造贴片部分。经过针头部分在皮内缓慢降解,纳米疫苗能够长期释放并且被皮内的抗原提呈细胞摄取,引发肿瘤免疫反应,持久性地抑制转移性肿瘤

结项摘要

近年来,核酸疫苗作为对抗肿瘤或病毒的主动免疫治疗工具,引起了广泛关注。然而,它们在体内的不稳定性以及难以单独被抗原提呈细胞摄取的事实成为了其应用的主要限制,尤其体现于RNA疫苗。在本项目中,申请人在不同阶段先后探索了一系列核酸疫苗的递送系统,并且拓展了其应用领域,包括对抗肿瘤和新冠病毒。具体地,一方面基于皮内层中大量抗原提呈细胞的存在,申请人首先设计并合成了分别负载不同类别免疫佐剂的核酸纳米疫苗,实验结果显示这些纳米疫苗均具备粒径小、粒径分布均匀、结构稳定、和形貌规则等优势,重要的是其能够保护所负载的核酸疫苗并且实现其在抗原提呈细胞的高效摄取以及相关抗原的表达。然后,申请人在已具备的用于皮内疫苗注射的微针技术上进一步发展了新型可分离的生物降解性/生物缓控释微针贴片,针尖部分可以负载核酸纳米疫苗,并且具备足够的机械强度刺穿皮肤角质层。在皮内注射后,这些微针贴片的针尖部分能够缓慢降解,实现核酸纳米疫苗在皮内层的长期释放,进而触发持久的对抗转移性肿瘤或新冠病毒的体液免疫和细胞免疫效应;另一方面基于皮下引流淋巴结的存在,申请人设计并合成了能够原位转化核酸纳米疫苗的功能化凝胶。在皮下注射后,此凝胶不仅维持了核酸疫苗的稳定性,还能够缓慢转化核酸纳米疫苗释放到引流淋巴结并被其中的抗原提呈细胞摄取,进而触发持久的对抗原发性和转移性肿瘤的体液免疫和细胞免疫效应。以上策略分别实现了这些疾病有效治疗的目的,避免了多次注射。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(1)
Separable Microneedle Patch to Protect and Deliver DNA Nanovaccines Against COVID-19
可分离的微针贴片可保护和提供针对 COVID-19 的 DNA 纳米疫苗
  • DOI:
    10.1021/acsnano.1c03252
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    ACS Nano
  • 影响因子:
    17.1
  • 作者:
    Yue Yin;Wen Su;Jie Zhang;Wenping Huang;Xiaoyang Li;Haixia Ma;Mixiao Tan;Haohao Song;Guoliang Cao;Shengji Yu;Di Yu;Ji Hoon Jeong;Xiao Zhao;Hui Li;Guangjun Nie;Hai Wang
  • 通讯作者:
    Hai Wang
Suppression of Energy Metabolism in Cancer Cells with Nutrient-Sensing Nanodrugs
用营养感应纳米药物抑制癌细胞的能量代谢
  • DOI:
    10.1021/acs.nanolett.2c00356
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    Nano Letters
  • 影响因子:
    10.8
  • 作者:
    Jiayi Zhang;Yue Yin;Jie Zhang;Jingran Zhang;Wen Su;Haixia Ma;Fuhao Jia;Guangjiu Zhao;Hai Wang
  • 通讯作者:
    Hai Wang
Regulation of Nucleotide Metabolism with Nutrient‐Sensing Nanodrugs for Cancer Therapy
用营养传感纳米药物调节核苷酸代谢用于癌症治疗
  • DOI:
    10.1002/advs.202200482
  • 发表时间:
    2022-07
  • 期刊:
    Advanced Science
  • 影响因子:
    15.1
  • 作者:
    Wang, Xinye;Su, Wen;Jiang, Yongbin;Jia, Fuhao;Huang, Wenping;Zhang, Jie;Yin, Yue;Wang, Hai
  • 通讯作者:
    Wang, Hai
In Situ Transforming RNA Nanovaccines from Polyethylenimine Functionalized Graphene Oxide Hydrogel for Durable Cancer Immunotherapy
原位转化聚乙烯亚胺功能化氧化石墨烯水凝胶的 RNA 纳米疫苗,用于持久的癌症免疫治疗
  • DOI:
    10.1021/acs.nanolett.0c05039
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Nano Letters
  • 影响因子:
    10.8
  • 作者:
    Yue Yin;Xiaoyang Li;Haixia Ma;Jie Zhang;Di Yu;Ruifang Zhao;Shengji Yu;Guangjun Nie;Hai Wang
  • 通讯作者:
    Hai Wang

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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