靶向Vif降解hA3G新型抗HIV-1小分子化合物的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81903679
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    马铃
  • 依托单位：
    中国医学科学院医药生物技术研究所
  • 学科分类：
    H3506.抗感染药物药理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Human APOBEC3G (hA3G) is a restriction factor that inhibits human immunodeficiency 1 virus (HIV-1) replication. The virally encoded protein Vif binds to hA3G and induces its degradation, thereby counteracting the antiviral activity of hA3G. Vif-mediated hA3G degradation clearly represents a potential target for anti-HIV drug development. Our preliminary works have performed virtual screening to discover small molecule inhibitors that target the binding interface of the Vif/hA3G complex. Subsequent biochemical studies have led to the identification of small molecule inhibitors. IMB-301 and IMB-945 inhibited Vif-mediated degradation of hA3G, strongly inhibits HIV-1 replication in a hA3G-dependent manner. In this proposal, we will investigate the mechanism of the two molecules anti-HIV-1. Our findings provide a potential host-cell target for improved anti-HIV-1 therapies.
人APOBEC3G（hA3G）是人自身编码的HIV-1限制因子，可以高效抑制HIV-1的复制。HIV-1的Vif蛋白特异性地结合hA3G并诱导其降解，使病毒得以生存。鉴于HIV-1天然靶细胞中均表达hA3G，如能有效阻断Vif降解hA3G，宿主细胞就可以利用自身编码的hA3G抑制HIV-1的复制。因此，Vif降解hA3G成为极具发展潜力的抗HIV-1药物的新靶点。本申请课题组应用针对该靶点的虚拟筛选方法，获得了活性小分子化合物IMB-301和IMB-945，二者可以有效抑制Vif降解hA3G和HIV-1的复制。本申请课题拟进一步开展IMB-301和IMB-945抗HIV-1机制的研究，确定其直接作用靶点及其阻断Vif降解hA3G的分子机制，探索活性化合物的构效关系，建立活性小分子化合物和药物靶点相互作用的分子模型，推动以Vif降解hA3G为靶点的新型抗HIV-1药物的研发。

结项摘要

人APOBEC3G（hA3G）是人自身编码的HIV-1限制因子，可以高效抑制HIV-1的复制。HIV-1的Vif蛋白特异性地结合hA3G并诱导其降解，使病毒得以生存。鉴于HIV-1天然靶细胞中均表达hA3G，如能有效阻断Vif降解hA3G，宿主细胞就可以利用自身编码的hA3G抑制HIV-1的复制。因此，Vif降解hA3G成为极具发展潜力的抗HIV-1药物的新靶点。在前期研究基础上，继续筛选与探索了抗 HIV-1 活性化合物IMB-301/945的结构类似物的抗病毒活性，并初步分析其机制；扩展了筛选范围，发现Baculiferins及其衍生物能够抑制Vif 降解hA3G；对其衍生物进行抗病毒活性研究，发现18#化合物能在细胞水平有效抑制VSV-G包膜HIV-1假病毒(IC50 of 3.44μM)，并对 HIV-1 野生毒株SF33也有较强的抑制活性(IC50 of 2.80μM)，择优设计探针，利用光亲和标记实验结合LC-MS/MS数据鉴定出天冬氨酸tRNA连接酶（DARS）为探针靶蛋白；初步探索了DARS蛋白在化合物抗病毒活动中的功能以及与Vif介导的hA3G的泛素化降解的相关性。本研究丰富了Vif-hA3G互作在HIV病毒的感染过程中的分子机制，为抗病毒药物的发现提供新的靶标。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Design and Evaluation of Novel HIV-1 Protease Inhibitors Containing Phenols or Polyphenols as P2 Ligands with High Activity against DRV-Resistant HIV-1 Variants
含有酚或多酚作为 P2 配体的新型 HIV-1 蛋白酶抑制剂的设计和评估，对 DRV 耐药 HIV-1 变异体具有高活性
  • DOI：
    10.3390/ijms232214178
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    International Journal of Molecular Sciences
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ling Ma;Jiajia Wen;Biao Dong;Jinming Zhou;Shangjiu Hu;Juxian Wang;Yucheng Wang;Mei Zhu;Shan Cen
  • 通讯作者：
    Shan Cen
The CREB Regulated Transcription Coactivator 2 Suppresses HIV-1 Transcription by Preventing RNA Pol II from Binding to HIV-1 LTR
CREB ​​调节转录辅激活因子 2 通过阻止 RNA Pol II 与 HIV-1 LTR 结合来抑制 HIV-1 转录
  • DOI：
    10.1007/s12250-021-00363-1
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Virologica Sinica
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ma Ling;Chen Shumin;Wang Zhen;Guo Saisai;Zhao Jianyuan;Yi Dongrong;Li Quanjie;Liu Zhenlong;Guo Fei;Li Xiaoyu;Jia Pingping;Ding Jiwei;Liang Chen;Cen Shan
  • 通讯作者：
    Cen Shan

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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