TRF2通过端粒外效应激活Wnt通路调节Müller细胞重编程抑制感光细胞退行性改变的作用机理研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81900869
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1305.视网膜、脉络膜及玻璃体相关疾病
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2019
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

TRF2 is an essential protein required for telomeres protection, which plays a vital role in regulating gene expression through extratelomeric effect. In the present study, we found that TRF2 deficiency induce photoreceptor degeneration and decreased regeneration in TRF2+/- zebrafish. However, the underlying mechanisms remain elusive. Next generation sequencing (NGS) revealed that the expression of genes associated with cell reprogramming are significantly changed in the Müller glia cells of TRF2+/- zebrafish retina. Müller glia cells possess potential neurogenic properties, It is well known that Müller cells is an important participant in retinal repair photoreceptor cells (RRPCs), we speculate that the injured photoreceptor cells can be repaired via Müller cells reprogramming and this reprogramming is regulated by TRF2 controlled extra-telomeric roles. The study proposed above may illuminate the impact of dysfunction of Müller glia cells on photoreceptor degeneration and clarify how TRF2 modulates Müller glia function, which could expose new insights into the mechanism underlying Müller glia reprogramming and identify novel targets and pathways to prevention and treatment of photoreceptor degeneration.
TRF2是端粒保护蛋白,可通过端粒外效应调控基因表达。申请人首次发现TRF2+/-斑马鱼感光细胞退行性改变且视网膜再生能力下降,机制不清。二代测序发现,TRF2+/-斑马鱼Müller细胞重编程相关基因表达改变。Müller细胞是视网膜再生的主力军,可抑制感光细胞退行性改变,故此我们推测TRF2可通过端粒外效应调控Müller细胞功能,抑制感光细胞退行性改变。课题通过多种手段观察TRF2+/-斑马鱼Müller细胞重编程的改变;通过RNA Seq、ChIP Seq及单细胞测序探讨TRF2对Müller细胞功能的调控机制及具体靶点,明确Müller细胞抑制感光细胞退行性改变的重要机理,阐明TRF2调控Müller细胞重编程的具体机制。课题的完成将加深对Müller细胞调控网络的理解,有助于发现干预感光细胞退行性改变的新靶点,也将丰富对TRF2端粒外效应的认识,对理解全身衰老机制有着深远意义。

结项摘要

衰老相关分泌表型(Senescence Associated Secretory Phenotype, SASP),是衰老的重要标志之一,可导致组织、机体慢性低度炎症和疾病,并且可加速周围细胞衰老进程。项目负责人前期研究已证明,SASP在视网膜退行性疾病中起着重要作用。因此,在本项目中,TRF2敲低后斑马鱼出现视网膜退行性改变,并且该表型无法被P53敲除所缓解;进一步,RNA Sequencing研究结果显示,TRF2敲低后视网膜退行性改变可能与视网膜炎症微环境有关。并且,小鼠激光诱导脉络膜新生血管(Choroidal Neovascularization,CNV)模型中也可表现出视网膜退行性改变,RNA Sequencing结果显示,其主要通过激活STAT3后上调IL17通路,诱导炎症因子分泌,重要的是,白杨素可以有效缓解端粒损伤,从而抑制SASP,下调相关通路抑制CNV的形成,缓解视网膜退行性改变。此外,本项目尝试探索有效抑制CNV的潜在治疗措施,证实聚乙二醇-聚阳离子高分子纳米递送材料可成功递送sFlt-1基因,抑制新生血管形成,为后续通过基因治疗策略修复视网膜退行性改变奠定基础。.综上,本项目通过对TRF2+/-斑马鱼及激光诱导CNV小鼠模型的观察,证实视网膜退行性病变的发病机制与SASP导致的视网膜炎症微环境密切相关。并且,端粒功能衰退是视网膜炎症微环境的重要扳机点。其中,端粒相关蛋白TRF2对于维持端粒功能正常有着重要作用,可通过端粒外效应调控SASP相关炎症因子的表达。此外,研究发现,聚乙二醇-聚阳离子高分子纳米递送系统可针对视网膜成功实现基因递送,对于今后以端粒为靶点治疗视网膜退行性病变奠定基础。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Anti-angiogenic genomic therapeutics for treatment of neovascular age-related macular degeneration
用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的抗血管生成基因组疗法
  • DOI:
    10.1016/j.ajps.2021.04.001
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Asian Journal of Pharmaceutical Sciences
  • 影响因子:
    10.2
  • 作者:
    Jing Wang;Xiang Shi;Qiyu Bo;Hong Wang;Fang Wei;Jun Liu;Hao Wang;Liuwei Zhang;Yan Qi;Zhen Li;Qixian Chen;Xiaodong Sun
  • 通讯作者:
    Xiaodong Sun

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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