钩藤生物碱调控α-突触核蛋白依赖的自噬-溶酶体途径治疗帕金森病的作用机制和构效关系研究

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基本信息

  • 批准号：
    81573588
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    韩波
  • 依托单位：
    成都中医药大学
  • 学科分类：
    H3203.中药药效物质
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

With the guidance of Integrity and Cooperativity, researches on mechanism and structure activity relationship of Chinese herb based on molecular signaling network is the recent hotspot. The new results from our group and other researchers suggest that the alkaloids from Uncaria rhynchophylla are supposed to regulate α-synuclein-dependent autophagy-lysosome pathway for treating Parkinson’s disease (PD). But the interference mechanism of multitarget networks have not been reported. Uncaria rhynchophylla, with curative effects on PD is intended to be thoroughly studied with the modern scientific thoeries of bioinformatics, network pharmacology and molecular biology, as well as the means of reverse molecular docking, docking and molecular dynamics simulation. The theoretical molecular targets will be verified and supplemented, which may disclose the scientific content of multitarget of TCM. Besides, reasonable and multilevel modes will be build on the enantiomerically pure compositions, that indeed exist in Uncaria rhynchophylla herb. The relationship between structural features (including scaffolds, substituents and configuration) and actitity against PD will be deeply discribed.
在中医药“整体性与协同性”理论指导下，从分子信号网络水平上研究中药多靶点多成分的机制和构效关系是目前中药药效物质研究的热点。最新国内外研究和本课题组前期探索发现——钩藤生物碱成分可调控α-突触核蛋白依赖的自噬-溶酶体途径，降解积聚蛋白发挥其治疗PD的功效。但其系统的药靶关系还未见报道。故本项目以治疗PD确有疗效的中药钩藤为对象，一方面借助生物信息学、网络药理学、分子生物学的研究方法，融合反向找靶、分子对接、分子动力学模拟等技术，对前期理论水平的药靶关系进行验证和完善，揭示其多靶点作用的科学内涵。另一方面，基于钩藤生物碱多数成分之间互为光学异构体的重要特征，首次将光学纯度的训练测试集应用到中药药效物质的构效关系研究中，构建钩藤生物碱的活性与药效结构的多层次（母核/官能团/立体构型等）量化规律模型，并用于虚拟筛选，进而通过骨架跃迁指导创新药物设计。

结项摘要

本课题通过网络药理学及生物信息学等手段在自噬-溶酶体路径上梳理了钩藤生物碱治疗PD的关键作用位点，同时通过反向分子对接、分子动力学研究在理论水平上筛选和验证了候选靶标，建立了适合蛋白质等复杂体系的全局构象动态计算模拟方法，经汇聚分析得到了药-靶网络模型。研究发现：钩藤在自噬-溶酶体路径上的机制主要包括：直接调控Atg 相关的信号通路、mTOR 依赖的信号通路以及MAPK 信号通路，从而激活自噬；间接通过抑制凋亡相关的信号通路，从而增强自噬效应。网络的合理性和完整性，通过分子、细胞、动物药效学实验在多层次上验证。同时，课题组通过钩藤生物碱成分的系统分离与鉴定；制备多样性的钩藤生物碱类似成分小型化合物库；构建钩藤药效物质的药效团模型、定量构效关系模型，在多水平上阐释结构差异与药效差异的量化关系，并指导基于骨架跃迁的药物初步设计。通过本项目开展，作为通讯作者发表基金号标注的SCI收录的研究论文31篇，影响因子>5的论文共17篇；第一作者国际学术会议论文1篇（256届美国化学年会，SCI收录论文摘要）；申请专利2项；培养硕士研究生8人，联合培养博士研究生4人；“基于构效关系的中药活性物质发现及其开发应用”2019年获得四川省科技进步一等奖（排名第一）。完成了预期的研究目标。

项目成果

期刊论文数量（31）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Catalytic Asymmetric Synthesis of Spiropyrazolones and their Application in Medicinal Chemistry
螺吡唑啉酮的催化不对称合成及其在药物化学中的应用
  • DOI：
    10.1002/tcr.201800199
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    CHEMICAL RECORD
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Xie, Xin;Xiang, Li;Han, Bo
  • 通讯作者：
    Han, Bo
Asymmetric Construction of 4H-Pyrano[3,2-b]indoles via Cinchonine-Catalyzed 1,4-Addition of 2-Ylideneoxindole with Malononitrile
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  • DOI：
    10.1021/acs.joc.9b00430
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Organic Chemistry
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Zhou Jin;Wang Biao;He Xiang Hong;Liu Li;Wu Jun;Lu Jing;Peng Cheng;Rao Chao Long;Han Bo
  • 通讯作者：
    Han Bo
Stereoselective assembly of multifunctional spirocyclohexene pyrazolones that induce autophagy-dependent apoptosis in colorectal cancer cells
立体选择性组装多功能螺环己烯吡唑啉酮诱导结直肠癌细胞自噬依赖性细胞凋亡
  • DOI：
    10.1021/acs.joc.9b01098
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    The Journal of Organic Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiang Li;Fei-Yu Chen;Jing-Wen Kang;Jin Zhou;Cheng Peng;Wei Huang;Mu-Ke Zhou;Gu He;Bo Han
  • 通讯作者：
    Bo Han
Protecting group-directed annulations of tetra-substituted oxindole olefins and sulfur ylides: regio- and chemoselective synthesis of cyclopropane- and dihydrofuran-fused spirooxindoles.
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  • DOI：
    10.1039/c9ra02192b
  • 发表时间：
    2019-04-17
  • 期刊：
    RSC advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
  • 通讯作者：
Catalytic cross-benzoin/Michael/acetalization cascade for asymmetric synthesis of trifluoromethylated gamma-butyrolactones
催化交叉安息香/迈克尔/缩醛化级联不对称合成三氟甲基化γ-丁内酯
  • DOI：
    10.1039/c6ra03571j
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    RSC Advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    He Xiang-Hong;Yang Lei;Huang Wei;Zhao Qian;Pan Xiao-Li;Jiang Dao-Feng;Yang Ming-Cheng;Peng Cheng;Han Bo
  • 通讯作者：
    Han Bo

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    汪虎

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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