杂交小鼠中等位基因特异RNA可变剪接调控的多组织全基因组研究

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基本信息

  • 批准号:
    31771443
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0602.基因表达及非编码序列调控
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2017
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Alternative splicing (AS), one of the most important post-transcriptional regulatory mechanisms, plays a critical role in pathophysiological processes. The precise spatial-temporal control of alternative splicing is achieved via the interaction between the cis-elements located within the primary RNA transcripts and trans-factors, mostly RNA-binding proteins with regulatory functions. The global dissection of AS regulatory network could start from the systematic identification of functional cis-elements, for which currently the most efficient strategy is to analyze the allele-specific pattern in a F1 hybrid system. In this proposal, we take advantage of the F1 hybrid mice between C57BL/6J and SPRET/EiJ, the two strains with the largest genome divergence among all pairs of the inbred mouse strains with available genome references, and for the first time measure the allele-specific AS patterns across different tissues/cells. Based on these patterns, we will discover novel cis-elements and accompanying trans-factors, thereafter reconstructing the AS regulatory networks functioning in distinct tissues/cells. Finally, our findings of the regulatory networks will be used to analyze cancer genome sequencing data and screen for the mutations with impacts in AS deregulation. The results will facilitate the further understanding of the role of AS in the tumoriogenesis and pave the way for the future development of precision medicine in treating cancer patients.
mRNA可变剪接是调节基因表达的重要机制,在控制诸多生理进程和多种疾病发生发展中起着决定性的作用。可变剪接时空上的精确调控主要依赖于mRNA前体上的顺式元件和反式作用因子之间的相互作用。系统研究可变剪接调控网络可以从顺式调控元件的全面鉴定开始,而目前通过研究模式生物杂交子一代中等位基因特异的基因调控模式是研究基因调控顺式元件最为有效的策略。本项目将基于独特的具有最大化的亲本基因组序列差异的C57BL/6J和SPRET/EiJ杂交小鼠模型,首次全面系统地研究等位基因特异的可变剪接模式的跨组织分布。在获得的等位基因特异的可变剪接模式基础上,我们将全面鉴定顺式调控元件和相应反式作用因子,并重构不同组织的可变剪接调控网络。最后我们将发现的调控网络用于筛选在肿瘤发生发展中导致可变剪接失调的功能性突变, 为进一步了解可变剪接失调在肿瘤发生发展中所起作用打下基础,推动肿瘤精准诊断及治疗进一步发展。

结项摘要

mRNA可变剪接是调节基因表达的重要机制,在控制诸多生理进程和多种疾病发生发展 中起着决定性的作用。可变剪接时空上的精确调控主要依赖于mRNA前体上的顺式元件和反式作用因子之间的相互作用。系统研究可变剪接调控网络可以从顺式调控元件的全面鉴定开始,而目前通过研究模式生物杂交子一代中等位基因特异的基因调控模式是研究基因调控顺式元件最为有效的策略。本项目基于独特的具有最大化的亲本基因组序列差异的C57BL/6J和SPRET/EiJ杂交小鼠模型,首次全面系统地研究了等位基因特异的可变剪接模式的跨组织分布。在获得的多组织中等位基因特异的可变剪接模式基础上,我们细致分析挖掘了等位基因特异可变剪接的演化模式和跨组织调控机制,并通过实验方式验证了反式调控因子水平对顺式调控元件的“缓冲作用”。最后我们在小头畸形患者中鉴定一个影响可变剪接的功能性突变。我们的研究结果进一步了解可变剪接在该疾病中的功能,推动精准医疗的发展。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(2)
Full-length transcriptome reconstruction reveals a large diversity of RNA and protein isoforms in rat hippocampus
全长转录组重建揭示了大鼠海马中 RNA 和蛋白质亚型的巨大多样性
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2019-11
  • 期刊:
    Nature Communications
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Xi Wang;Xintian You;Julian D. Langer;Jingyi Hou;Fiona Rupprecht;Irena Vlatkovic;Claudia Quedenau;Georgi Tushev;Irina Epstein;Bernhard Schaefke;Wei Sun;Liang Fang;Guipeng Li;Yuhui Hu;Erin M. Schuman;Wei Chen
  • 通讯作者:
    Wei Chen
A missense mutation in SNRPE linked to non-syndromal microcephaly interferes with U snRNP assembly and pre-mRNA splicing
与非综合征性小头畸形相关的 SNRPE 错义突变干扰 U snRNP 组装和前 mRNA 剪接
  • DOI:
    10.1371/journal.pgen.1008460
  • 发表时间:
    2019-10-01
  • 期刊:
    PLOS GENETICS
  • 影响因子:
    4.5
  • 作者:
    Chen, Tao;Zhang, Bin;Chen, Wei
  • 通讯作者:
    Chen, Wei
Mammalian splicing divergence is shaped by drift, buffering in trans, and a scaling law.
哺乳动物剪接分歧是由漂移、反式缓冲和缩放定律决定的
  • DOI:
    10.26508/lsa.202101333
  • 发表时间:
    2022-04
  • 期刊:
    Life science alliance
  • 影响因子:
    4.4
  • 作者:
    Zou X;Schaefke B;Li Y;Jia F;Sun W;Li G;Liang W;Reif T;Heyd F;Gao Q;Tian S;Li Y;Tang Y;Fang L;Hu Y;Chen W
  • 通讯作者:
    Chen W

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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