HSP90 CTD天然产物抑制剂的发现和基于复合物结构的优化研究

Molecular chaperon HSP90 is impacting all of the six hallmarks of cancer. Several of its client proteins are clinical validated anti-cancer drug targets. Inhibition of HSP90 leads to the degradation of multiple oncogenic client proteins and high selectivity against tumor cells, thereby delivering a combinatorial attack on many cancer-causing signaling pathways and all of the hallmark traits of malignancy. Therefore, HSP90 inhibitor is emerging as a promising anticancer drug. HSP90 CTD inhibitors circumvent the prosurvival heat shock response (HSR), which is induced by the NTD inhibitors and significantly lowers the efficacy, and becomes the new avenue for treating cancer. Currently, no CTD-inhibitor complex structure is available, limiting the progression of the drug development. Herein, we propose to take full advantage of the unique rich natural products resource in southwest china to screen the HSP90 CTD inhibitors with anti-proliferative activity. Using NMR and X-ray crystallography techniques, we will determine the HSP90 CTD-hit /derivatives complex structures and guide the hit compound optimization, laying foundation for further hit-to-lead development for cancer treatment targeting HSP90 CTD.

分子伴侣HSP90影响和参与肿瘤的六大标志物事件，其客户蛋白质中多个已是临床上明确的抗肿瘤药物作用靶点。HSP90抑制剂导致客户蛋白质降解，高选择性杀伤肿瘤细胞，达到单一药物干扰多个肿瘤相关信号通路、一靶多位点攻击治疗肿瘤的效果。靶向HSP90 CTD抑制剂可规避NTD抑制剂诱导细胞热休克反应而大幅降低药效的缺点，近年来成为抗肿瘤药物研发的新希望和重要方向。目前尚无CTD-抑制剂复合物结构及C末端药物结合位点结构信息报道，很大程度上限制药物研发进程。本项目拟充分利用西南地区独特的药用植物天然产物资源，筛选具抗肿瘤活性的HSP90 CTD抑制剂；综合应用核磁共振NMR和晶体衍射学技术解析CTD-苗头化合物/衍生物复合物三维结构；基于复合物结构指导苗头化合物的修饰，研发先导化合物。

分子伴侣HSP90高度保守且广泛分布，其客户蛋白质中多个原癌基因是临床上明确有效的抗肿瘤药物靶点，与肿瘤六大标志进展事件均密切相关。抑制HSP90的功能，导致客户蛋白质降解，多环节多途径的抑制肿瘤，达到单一药物干扰多个肿瘤相关信号通路的效果。本项目综合运用本所的独特药用植物天然产物化合物库筛选获得数个具有明显抗肿瘤活性的HSP90抑制剂苗头化合物，多种生物物理学手段验证HSP90与苗头化合物之间的相互作用。其中苗头化合物Vibsanin B是特异性的HSP90 C末端结构域（CTD）抑制剂。基于蛋白质结构开展Vibsanin B结构修饰,重点是对C4, C5, C6, C7, C8和C18位改造，获得活性显著的HSP90 CTD抑制先导化合物12f。核磁实验证实12f与HSP90β相互作用更强，对于HSP90β更具有选择性。总结归纳Vibsanin B衍生物与HSP90相互作用的结构规律并用于指导Vibsanin C（无HSP90抑制活性）的结构改造，获得先导化合物4a。同时深入研究12f和 4a分别与HSP90的相互作用位点和抗肿瘤作用机制。本项目首次发现土荆皮甲酸PAA为HSP90抑制剂，利用生物化学与分子生物学手段研究PAA与HSP90之间的相互作用。在本项目的资助下，已发表研究论文6篇，共获得天然产物来源的HSP90新抑制剂先导化合物3个，总结出一些HSP90 CTD抑制剂结构优化的规律，为后期发现活性更好的抑制剂奠定坚实的基础。

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