容积导航辅助超声造影介导Cathepsin B 抑制剂在胰腺挫裂伤的治疗作用与机制研究

Pancreatic contusions may induce traumatic pancreatitis. The key to affect prognosis is the early intervention of traumatic area; however, there is no established method of local drug therapy at present. Our preliminary studies suggest volume navigation technology can assist contrast enhanced ultrasound to precisely deliver drugs into the local traumatic area and provide a new technical method of local drug intervention for pancreatic contusion. Recent studies show that Cathepsin B played a key role in trypsinogen activation after pancreatic injury, mediated apoptosis and necrosis of acinar cell, and induced cascade response. CA-074me is reported to inhibit specifically Cathepsin B and could prevent the pathophysiological changes. Therefore, this study propose three objects: 1) Establish animal models of pancreatic contusions to explore the role and value of volume navigation technology assisted contrast enhanced ultrasound in the judgement of the pancreatic injury and the accurate orientation of traumatic area. 2) To elucidate the role of Cathepsin B in the development of pancreatic contusion and laceration, and to explore the advantages and treatment strategies of CA-074me. 3) Accurately mediate CA-074me into traumatic area through volume navigation technology and explore its therapeutic effect and molecular mechanism. Our project will provide a new early local drug intervention of pancreatic contusions.

胰腺挫裂伤可导致创伤性胰腺炎，创伤灶的早期干预是影响预后的关键，目前还没有一种成熟的局部药物治疗方法。项目组前期研究发现，容积导航辅助超声造影可精准介导药物作用于创伤灶，为胰腺挫裂伤局部药物干预提供了理想的技术手段。最新研究报道，溶酶体组织蛋白酶B(Cathepsin B)在胰腺损伤后激活胰蛋白酶，并介导腺泡细胞发生凋亡和坏死，诱发级联反应，其靶向药物CA-074me可特异性抑制Cathepsin B，阻止病理生理的变化。因此，本项目将：1）建立胰腺挫裂伤动物模型，探讨容积导航辅助超声造影在判断胰腺损伤和精准定位创伤灶中的作用和价值；2）阐明Cathepsin B在胰腺挫裂伤病程发展中的作用，探讨CA-074me局部给药的优势和治疗策略；3）应用容积导航辅助超声造影精准介导CA-074me于创伤灶局部，探究其治疗作用及机制。本项目将为胰腺挫裂伤的早期局部药物干预提供一种新的治疗方法。

胰腺挫裂伤可导致创伤性胰腺炎，创伤灶的早期干预是影响预后的关键，目前还没有一种成熟的局部药物治疗方法。项目组前期研究发现，容积导航辅助超声造影可精准介导药物作用于创伤灶，为胰腺挫裂伤局部药物干预提供了理想的技术手段。最新研究报道，溶酶体组织蛋白酶B(CTSB)在胰腺损伤后激活胰蛋白酶，并介导腺泡细胞发生凋亡和坏死，诱发级联反应，其靶向药物CA-074me可特异性抑制CTSB，阻止病理生理的变化。主要研究内容：建立胰腺挫裂伤动物模型，探讨容积导航辅助超声造影在判断胰腺损伤和精准定位创伤灶中的作用和价值；阐明CTSB在胰腺挫裂伤病程发展中的作用，探讨CA-074me早期干预的优势；应用容积导航辅助超声造影精准介导CA-074me于创伤灶局部，探究其治疗作用及机制。主要实验结果包括：容积导航组在定位穿刺点所用耗时较超声造影组明显缩短(p＜0.01)；容积导航组在穿刺注药所用时间较超声造影组也明显缩短(p＜0.01)；容积导航辅助组穿刺注药的准确率高于超声造影组。（p>0.05）。轻中重度模型建立后12h，血清CTSB水平与不同损伤程度组呈正相关（p<0.01）；血清AMI水平与不同损伤程度组无显著相关性，但与血清CTSB水平呈正相关（p<0.01）；血清CTSB水平随着伤后时间的增加而逐渐升高（p<0.05）。CA-074me 干预组胰腺腺泡细胞凋亡百分比在各时间点（3、6、12h）明显低于模型组；CA-074me 干预组胰腺组织CTSB阳性水平百分比在（3、6h）明显低于模型组；CA-074me 干预组的血清AMI水平在（3、6h）低于模型组。主要研究结论：容积导航技术在胰腺挫裂伤早期微创介入治疗的应用中较超声造影引导方式可以明显缩短定位穿刺点和穿刺注药的时间，提高穿刺注药的准确性和安全性；CTSB在胰腺创伤早期的动态表达变化已显示出能够有效辅助胰腺损伤早期诊断以及初步评估损伤严重程度的能力，有望成为早期伤情识别与严重度评估的新靶点。CA-074me的早期干预可减少胰腺腺泡细胞向胞浆的释放CTSB，有助于进一步减轻腺泡细胞的凋亡,有望作为减轻胰腺挫伤早期腺泡细胞损伤的一种新的治疗方法。

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