与膀胱癌相关联的FGFR3b功能获得性突变体结构解析及致病机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:31270789
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:80.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:C0501.结构生物学
- 结题年份:2016
- 批准年份:2012
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2013-01-01 至2016-12-31
- 项目参与者:黄志锋; 田伟强; 温红; 唐禄; 张翼; 牛建楼; 张金桂; 刘洋;
- 关键词:
项目摘要
There is increasing evidence that upregulated Fibroblast Growth Factor (FGF) signaling due to gain-of-function mutations found in FGF Receptor 3b (FGFR3b) contribute to the occurrence and development of bladder cancer. Consequently, FGFR3b has become a very important potential drug discovery target for bladder cancer therapeutics. However, the underlying pathogenic mechanism of those gain-of-function FGFR3b mutations has eluded explanation. Due to the lack of structural/molecular understanding of FGFR3b, current study for the development of specific bladder cancer inhibitor is mostly in its infancy. In this proposed study, by using X-ray crystallography coupled with Mass Spectrometry, SPR, ITC and other biochemical and biophysical methods, we will determine the crystal structures of the extracellular domain and kinase domain of wild-type and gain-of-function mutant FGFR3bs; and elucidate the molecular mechanism by which gain-of-function FGFR3 mutations lead to bladder cancer. The fundamental structural and biochemical information obtained from this study will greatly enhance our knowledge of the intrinsic association between the bladder cancer and the pathogenic FGFR3b mutations, and will provide the direct structural model for and facilitate the rational design of novel inhibitor for specific use in treatment of bladder cancer.
膀胱癌的发生与发展与成纤维细胞生长因子受体3b(FGFR3b)的功能获得性突变存在紧密的内在联系,因此FGFR3b已经成为膀胱癌治疗重要的潜在靶点。但是,FGFR3b功能获得性突变致病的内在分子机制尚未被揭示,而且由于缺乏对FGFR3b在分子/结构层面的认识,针对FGFR3的特异性肿瘤抑制剂均处于前期探索阶段。基于此,本课题将重点运用结构生物学的研究手段解析野生和功能获得性突变的FGFR3b胞外结构域和胞内激酶结构域晶体结构,并结合生物化学、生物物理学的研究方法,从分子层面阐明膀胱癌中FGFR3b功能获得性突变引起致癌性激活的机理。本课题的实施将加深人们对FGFR3b异常突变与膀胱癌发生发展内在关联机制的认识,同时将会为针对FGFR3靶点的特异性膀胱癌抑制剂的开发提供直观的结构模型和设计指导。
结项摘要
膀胱癌的发生与发展与成纤维细胞生长因子受体3b(FGFR3b)的功能获得性突变存在紧密的内在联系,因此FGFR3b 已经成为膀胱癌治疗重要的潜在靶点。但是,FGFR3b 功能获得性突变致病的内在分子机制尚未被揭示,而且由于缺乏对FGFR3b 在分子/结构层面的认识,针对FGFR3 的特异性肿瘤抑制剂均处于前期探索阶段。基于此,本课题将重点运用结构生物学的研究手段解析野生和功能获得性突变的FGFR3b 胞外结构域和胞内激酶结构域晶体结构,并结合生物化学、生物物理学的研究方法,从分子层面阐明膀胱癌中FGFR3b 功能获得性突变引起致癌性激活的机理。.通过本项目的实施,申请人及课题组获得了一系列FGFR胞外和胞内激酶区域突变蛋白,并成功解析了近8个疾病相关性突变的结构:在国际上率先获得了成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)重要的疾病相关性突变体K650E的激酶区域晶体结构,并获得了激酶相互磷酸化进而激活受体的瞬时空间结构,相关研究发表在美国最新一期Cell子刊Structure上(Structure, 21, 1889–96, 2013.)在有针对性地研究K650E结构特征和致病因素的同时,课题组进一步系统地解析了K650位点其他与致病性突变体如K650N、 K650Q、 K650M、 K650T的晶体结构,并提出了创新性的激酶激活二态模型,相关研究发表在Cell子刊Cell Reports上(Cell Reports, 25;4(2):376-84, 2013)。在国际上率先解析了成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)激酶区域的结构,并获得了一种可以特异性抑制导致横纹肌肿瘤FGFR4功能突变体的新型抑制剂,相关研究发表在美国化学学会化学生物学杂志ACS Chemical Biology (IF=5.38)(ACS Chemical Biology, 10, 299-309, 2015. (IF=5.33);参与解析了FGFR结合并磷酸化下游重要底物PLC 的复合物结构,为阐明RTK如何激活下游信号底物提供了重要的结构与分子信息 (Molecular Cell, 2016;61(1):98-110)。上述研究从结构层面成功解析了FGFR3/FGFR4异常激活导致膀胱癌等恶性肿瘤的分子机制,并成功剖析了FGFR激活下游信号通路的精确机制。
项目成果
期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Two FGF Receptor Kinase Molecules Act in Concertto Recruit and Transphosphorylate PhospholipaseCg
两个 FGF 受体激酶分子协同作用以招募和转磷酸化磷脂酶 Cg
- DOI:--
- 发表时间:2016
- 期刊:Molecular Cell
- 影响因子:16
- 作者:Huang Zhifeng;Marsiglia M. William;BasuRoy Upal;Rahimi Nader;Ilghari Dariush;Wang Huiyan;Chen Huaibin;Gai Weiming;Blais Steven;Neubert A. Thomas;Mansukhani Alka;Traaseth J. Nathaniel;Li Xiaokun;Mohammadi Moosa
- 通讯作者:Mohammadi Moosa
Structural mimicry of a-loop tyrosine phosphorylation by a pathogenic FGF receptor 3 mutation. Structure.
致病性 FGF 受体 3 突变对 a 环酪氨酸磷酸化的结构模拟。
- DOI:--
- 发表时间:2013
- 期刊:Structure
- 影响因子:5.7
- 作者:陈怀彬
- 通讯作者:陈怀彬
Cracking the molecular origin of intrinsic tyrosine kinase activity through analysis of pathogenic gain-of-function mutations.
通过分析致病性功能获得性突变,破解内在酪氨酸激酶活性的分子起源。
- DOI:10.1016/j.celrep.2013.06.025
- 发表时间:2013-07-25
- 期刊:Cell reports
- 影响因子:8.8
- 作者:Chen H;Huang Z;Dutta K;Blais S;Neubert TA;Li X;Cowburn D;Traaseth NJ;Mohammadi M
- 通讯作者:Mohammadi M
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