Cr(Ⅵ)干扰肝细胞线粒体电子传递链功能的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    30972511
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    钟才高
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H3007.卫生毒理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

铬及其化合物是人类环境最常见的重金属污染物之一。铬有多种价态, 在环境中较为稳定的有Cr(Ⅵ)和Cr(Ⅲ),其中Cr(Ⅵ)易通过细胞膜。Cr(VI)进入细胞内被逐步还原为Cr(Ⅲ)，并引发活性氧族（ROS）产生，导致细胞毒性。Cr(Ⅵ)还原与ROS产生均需从线粒体电子传递链获得电子，二者的关系至今尚未阐明。本课题用Cr(Ⅵ)处理肝细胞及线粒体，分别使用线粒体呼吸链复合体Ⅰ抑制剂、复合体Ⅱ抑制剂、复合体Ⅰ抑制剂+复合体Ⅱ抑制剂3种阻断电子传递处理方式，检测Cr(Ⅵ)还原速率、线粒体电子传递链复合体Ⅰ-Ⅴ酶活性与相关电子受体（辅酶Q、细胞色素C）含量及其基因表达、线粒体氧化磷酸化及能量代谢障碍、ROS生成量及氧化损伤等，以探讨Cr(VI)干扰肝细胞线粒体电子传递链功能的毒作用机制，其学术价值在于阐明Cr(VI)还原过程引发ROS产生的原因，为Cr(Ⅵ)危害的生物预防措施提供科学依据。

结项摘要

六价铬[Cr(Ⅵ)]进入细胞后被逐步还原为三价铬[Cr(Ⅲ)]，并在还原过程中通水引发活性氧族（ROS）的产生，这是目前国内外对Cr(Ⅵ)毒作用分子机制的基本共识。Cr(Ⅵ)还原与ROS的产生均需获得电子，这些电子从何而来以及二者之间的关系至今尚未被阐明。本研究假设Cr(Ⅵ)还原与ROS产生所需电子可能主要来自于线粒体电子传递链的电子漏。试验中用Cr(Ⅵ)处理肝细胞及其线粒体，并使用线粒体呼吸链复合体（MRCC）I、Ⅱ抑制剂以及两者联用的三种方式阻断电子传递，检测Cr(Ⅵ)的还原速率、电子漏、MRCC I-V的酶活性与相关相关基因表达、能量代谢障碍以及细胞凋亡等指标。研究结果表明Cr(Ⅵ)通过抑制MRCC I、Ⅱ增加了电子漏而诱导ROS的产生增加。Cr(Ⅵ)明显抑制线粒体3态呼吸以及呼吸控制率（RCR），并导致了以电子漏和ROS产生为特征的线粒体电子呼吸链功能障碍、ATP合成减少和细胞凋亡。Cr(Ⅵ)在MRCC I处得到其漏出的电子而被还原。且深入研究发现Cr(Ⅵ)不仅可以导致细胞能量代谢障碍，还可通过影响线粒体电子传递链功能而导致caspase-3的激活以及诱导ROS-p53依赖性的细胞周期阻滞而引起细胞凋亡的发生。此外，Cr(Ⅵ)通过影响线粒体VDAC1以及ANT1等基因的表达水平导致ATP转运功能失常引发细胞能量代谢障碍。总之，本项目的研究结果证实Cr(Ⅵ)通过干扰肝细胞线粒体电子传递链的功能而诱导细胞凋亡的发生，且由于MRCC抑制而引发ROS的积聚是Cr(Ⅵ)诱导肝细胞毒性的主要原因。抗氧化剂如NAC、维生素C等可明显缓解Cr(Ⅵ)所致的能量代谢障碍和细胞凋亡的发生，对拮抗Cr(Ⅵ)引起的肝细胞毒性具有明显的保护作用，这些生物性干预措施为Cr(Ⅵ)暴露人群的职业病防治提供了实验依据。本研究成果的学术价值在于首次提出Cr(Ⅵ)引起肝细胞线粒体电子传递链功能紊乱是Cr(Ⅵ)导致能量代障碍及细胞凋亡的主要毒作用机制，并为阐明进一步研究Cr(Ⅵ)的毒作用机制以及制订Cr(Ⅵ)所致健康危害的生物预防措施提供了重要科学依据。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
电压依赖性阴离子通道在线粒体依赖性细胞凋亡中作用的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨渊;钟才高
  • 通讯作者：
    钟才高
Association between VDAC1 mRNA expression and intracellular ATP levels of cultured L-02 hepatocytes during hexavalent chromium toxicity
六价铬中毒期间培养的 L-02 肝细胞 VDAC1 mRNA 表达与细胞内 ATP 水平之间的关联
  • DOI：
    10.5897/ajb11.3120
  • 发表时间：
    2011-01
  • 期刊：
    African Journal of Biotechnology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang Yuan;Li Peng;Hu Gong-Hua;Zhou Yu;Dai Lu;Zhong Cai-Gao
  • 通讯作者：
    Zhong Cai-Gao
hOGG1基因在Cr(Ⅵ)诱导线粒体DNA氧化损伤中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    卫生研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李鹏;钟才高;王安;关岚;肖芳;邹悦;杨渊
  • 通讯作者：
    杨渊
外源化学物对细胞线粒体呼吸链复合体Ⅰ损伤的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    卫生研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李艳红;钟才高
  • 通讯作者：
    钟才高
Hexavalent chromium induces energy metabolism disturbance and p53-dependent cell cycle arrest via reactive oxygen species in L-02 hepatocytes
六价铬通过 L-02 肝细胞中的活性氧诱导能量代谢紊乱和 p53 依赖性细胞周期停滞
  • DOI：
    10.1007/s11010-012-1423-7
  • 发表时间：
    2012-08
  • 期刊：
    Molecular and Cellular Biochemistry
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Xiao, Fang;Feng, Xiaotao;Zeng, Ming;Guan, Lan;Hu, Qingqing;Zhong, Caigao
  • 通讯作者：
    Zhong, Caigao

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  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    钟才高
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  • 发表时间：
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    钟才高
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    中国公共卫生
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  • 作者：
    王安;曾明;何兴轩;钟才高
  • 通讯作者：
    钟才高
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    10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.009
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
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    张玉静;钟才高
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    钟才高
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国药理学与毒理学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    钟霞丽;钟才高
  • 通讯作者：
    钟才高

其他文献

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钟才高的其他基金

赤霉素干扰GH-IGF-1轴及其相关信号转导通路的分子机制研究
  • 批准号：
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    81172701
  • 批准年份：
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  • 资助金额：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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