基于多尺度系统生物学的药物-副作用相互作用网络预测研究

Identifying potential adverse drug reactions (ADRs) is critically important for drug discovery and public health. It needs to take several years to completely evaluate and identify a drug’s ADRs. This is almost impossible task. There is therefore a great need to predict and monitor a drug’s ADRs throughout its life cycle, from preclinical screening phase to post-market surveillance. In this project, considering the importance of ADRs’ research and the complex mechanism of action of ADRs, we intend to develop a multi-scale network model to predict ADRs by integrating multi-level features from drugs, ADRs and drug-ADR interaction network based on systems biology. Compared to existing methods which only consider single or a few influence factors, our proposed methods could conveniently integrate multi-level information in the form of similarity, improve largely the prediction accuracy, and realize large-scale prediction and evaluation of ADRs. As a basic science project, its harvests would benefit the evaluation of ADRs and the research of multi-scale network model to a great extent.

药物副作用的评估一直以来都是制药工业和医疗卫生行业的一个难点问题。完全地评估和鉴别一个药物的副作用可能需要花费多年的努力，是几乎不可能完成的事情。因此有必要发展有效的计算方法准确地、快速地对药物潜在的副作用进行鉴别和评估。针对副作用评估的重要性和副作用复杂的作用机制，本项目从系统生物学的角度出发，整合来自多水平的药物、副作用和网络的特征信息，发展多尺度的数据融合模型来对副作用进行预测研究。与现存方法中仅考虑单个或少数几个影响因素建模相比，本项目发展的新型数据融合算法能够以相似性的形式方便地整合来自多个水平的信息，极大地提高模型的预测精度，可以实现大规模药物副作用的预测评估。这项基础研究的成功完成对于药物潜在副作用的评估和多尺度网络建模研究将具有十分重要的意义。

药物副作用的评估一直以来都是制药工业和医疗卫生行业的一个难点问题。完全地评估和鉴别一个药物的副作用可能需要花费多年的努力，是几乎不可能完成的事情。因此有必要发展有效的计算方法准确地、快速地对药物潜在的副作用进行鉴别和评估。针对副作用评估的重要性和副作用复杂的作用机制，本项目从系统生物学的角度出发，整合来自多水平的药物、副作用和网络的特征信息，发展多尺度的数据融合模型来对副作用进行预测研究。我们提出了一个基于协同过滤推荐系统的MEF算法框架。如果一个药物同某一副作用相互作用，那么和这个药物相似的其它药物很可能也同这个副作用相互作用，反之亦然。这样我们计算了不同证据的相似性测量来进行推理。MEF算法包括以下三个步骤：（1）基于不同的证据资源构建药物-药物，副作用-副作用相似性测量；（2）基于不同的相似性测量和协同过滤算法构建分类特征，然后根据这些特征构建分类模型并进行评估和验证；（3）应用这个模型预测新的药物-副作用关系。我们整合了来自于药物的8个证据，来自于副作用的5个证据和7个网络相关的证据，通过随机森林进行建模。单个证据的评估证实了20个证据特征均对药物副作用的预测有贡献，其中网络特征获得了最好的预测性能。通过整合20个证据构建系统生物学模型，随机森林获得了0.97的AUC得分，超过了目前其它的副作用预测算法，同时证实了数据融合模型确实能够提高副作用的预测准确度。使用该模型我们预测了2536个新的药物副作用，其中70.5%的关系已经被确证，剩余关系对正在同湘雅医学院和不良反应检测中心进行合作确认。本项目发展的算法与现存方法中仅考虑单个或少数几个影响因素建模相比，本项目发展的新型数据融合算法能够以相似性的形式方便地整合来自多个水平的信息，极大地提高模型的预测精度，可以实现大规模药物副作用的预测评估。这项基础研究的成功完成对于药物潜在副作用的评估和多尺度网络建模研究将具有十分重要的意义。

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