可见光和有机酸共催化下α-羟基酸及其衍生物参与的吲哚2-位酰基化反应

Indole moiety exists in countless bioactive molecules and drugs. C2-acylindoles are indispensable starting material for the synthesis of indole derivatives. Currently, indole C2-acylation research is still in its infancy. It is urgent to develop simple and efficient indole C2-acylation approaches. Our previous study showed that indole can be oxidized and condensed to tryptanthrin via co-catalysis of organic acids and visible light. The sustainable catalysis without requiring external photosensitizer should be underlined. Under similar conditions, addition of α-hydroxy acid and its derivatives to the mixture can realize the C2-acylation of indoles. However, the functional group tolerance and mechanism of this reaction, in particular, the photocatalytic activation pattern of indole in the presence of organic acids are not clear... Based on our previous works, in this project we will study on the organic acids and visible light co-catalyzed indoleacylation using α-hydroxy acid and its derivatives as acylation reagent. More efforts will focus on the C2-acylation and mechanism of photocatalysis. The newly developed photocatalytic indoleacylation process is expected to be applied for the synthesis of bioactive molecules and natural products. We hope this project will broaden the application of external-photosensitizer-free visible light catalysis, giving an explanation of the mechanism, providing a more efficient approach for the synthesis indole derivatives.

吲哚母核在生物活性分子和药物中是一种常见结构。2-酰基吲哚是合成吲哚衍系列生物的重要原料，但目前吲哚2-位酰化反应研究尚属起步阶段，亟需发展简易高效的吲哚2-位酰基化方法。我们前期研究中发现，可见光下吲哚会被有机酸活化发生氧化缩合串联反应得到天然产物色胺酮，该反应的突出特点是无需外源的光敏剂。在类似条件下，向体系中加入α-羟基酸及其衍生物可以实现吲哚2-位的酰基化，但该反应的应用范围和反应机理，特别是吲哚在有机酸存在下的可见光活化机制尚不明确。.. 本项目在已有工作基础上，拟系统化开展可见光和有机酸共催化下α-羟基酸及其衍生物参与的吲哚酰化反应研究，重点研究吲哚2-位酰基化方法，深入探究反应的光催化活化机理，并将新发展的吲哚酰化方法用于生物活性分子和天然产物的合成。通过系统化研究，旨在探寻反应普适性规律及关键机理，为吲哚系列衍生物的研究提供更加绿色高效的合成方法。

项目开展的前期工作按计划进行，对可见光催化下通过乙醛酸实现的吲哚3-位酰基化反应、反应机理和反应在生物活性分子合成中的应用进行了相对深入的研究。但在开展吲哚2-位酰基化反应研究时发现该策略用于合成吲哚2-位衍生物的底物限制性较强，产率难以提高。在研究光催化吲哚3-位酰基化的机理时，我们对使用氘代乙醛酸合成吲哚3-位氘代甲酰基进行了拓展研究。氘代醛普遍用于醛基参与的反应的机理研究，近几年氘代化合物在药物化学研究中的应用也日渐广泛。因此基于可见光催化合成吲哚3-位甲酰基和氘代甲酰基的基础上，我们发展了新型的合成氘代醛的方法。该方法以苄溴及其衍生物为底物，以相对廉价的重水作为氘源，通过吡啶衍生物作用下的Kröhnke反应高效合成一系列氘代甲酰基化合物。该方法合成氘代醛基，试剂廉价易得，操作简单高效，可用于克级氘代醛的合成。在完成本项研究工作的同时，还进行了一项药物化学方面的研究工作：针对课题组前期研究发现的一类存在代谢稳定性及水溶性差等缺陷的化合物，进行进一步的结构优化，研究中采用骨架跃迁的方法获得了一类全新骨架PDE10抑制剂，其稳定性显著提升，后续的水溶性改造还在进行当中。本研究共发表与本项目相关的研究论文3篇，发明专利1项。.通过本项目资助，研究开发的氘代醛的制备方法已于2018年02月12日申请中国发明专利：“一种以卤甲基化合物为原料制备氘代醛的方法，CN108383697A”。该成果基于可见光催化合成吲哚3-位甲酰基和氘代甲酰基的基础上，发展新型的合成氘代醛的方法。该方法以苄溴及其衍生物为底物，以相对廉价的重水作为氘源，通过吡啶衍生物作用下的Kröhnke反应高效合成一系列氘代甲酰基化合物。该方法合成氘代醛基，试剂廉价易得，操作简单高效，可用于克级氘代醛的合成，其获得的原料有望应用于药物合成研究当中。

内容获取失败，请点击重试