蛋白酶体双抑制剂治疗三阴性乳腺癌的设计、生物测试及作用机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    21877061
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    67.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

There are no effective methods for the treatment of maligant triple negative breast cancer (TNBC) in clinic. Recent studies indicated that the breast cancer cells were more sensitive to the inhibitors of proteasome β5 subunit by inhibiting the activity of β2 subunit, which means that β2 and β5 dual inhibitors may be beneficial for the treatment of triple negative breast cancer (TNBC). We obtained a highly active and selective β5 inhibitor Y459 with the support of National Natural Science Foundation of China for young scholars (No.21302097). Virtual screening of NCI compound library and biological investigation led to a highly selective β2 lead compound NFU-8 with moderate activity. After optimization, more active NFU-23 was obtained. The cell cycle arrests of Y459 and NFU-23 on MDA-MB-231 and effects of Y459 on the apoptosis of related genes were finished. In this application, we plan to optimize the NFU-23 to get a more selective and active β2 inhibitor and then combine Y459 to investigate the best reaction time and concentration ratio to inhibit the TNBC cell line MDA-MB-231. Based on these results, the combination index (CI) will be calculated and the effects of the dual inhibitors with best concentration ratio on the cell cycle and apoptosis rate will be investigated by using the flow cytometry. Finally, the proteins associated with the apoptosis and cell cycle, such as p53, caspase3, PARP, p21, CDK, JNK and the transcription factor Nrf1 will be analyzed by western blot technologies, which may reveal the mechanism leading to the TNBC.
恶性的三阴性乳腺癌目前无有效治疗手段。最近研究指出,抑制蛋白酶体β2亚基的活性将增加乳腺癌细胞对β5亚基抑制剂的敏感性。因此针对β2和β5亚基的双抑制剂可能对治疗三阴性乳腺癌有效。申请人在青年基金资助下筛选出对β5亚基活性和选择性较好的抑制剂Y459。虚拟筛选NCI化合物库又获得了对β2亚基有一定活性和选择性的化合物NFU-8,结构优化后获得了活性更好的NFU-23。已完成了Y459和NFU-23分别阻滞三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞周期及Y459对凋亡相关蛋白影响的研究。本申请拟进一步对NFU-23进行结构优化,获得活性和选择性更高的β2抑制剂后与Y459作为双抑制剂联用,考察不同浓度比及不同时间抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的联合用药指数CI。采用流式细胞及western blot技术检测双抑制剂对细胞凋亡、周期分布及相关凋亡蛋白的影响,研究乳腺癌可能的发病机制。

结项摘要

三阴性乳腺癌是一种恶性肿瘤,目前仍然是医学界难以攻克的难题。三阴性乳腺癌占乳腺癌病理类型的20%,由于其预后较差,目前除了化疗手段外,没有任何有效的靶向药物用于该疾病的治疗。在真核细胞中, 90%功能异常的蛋白质降解都是通过泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway, UPP)来完成。如在肿瘤细胞中,过度表达的蛋白酶体会降解抑癌基因p53、p27等,导致肿瘤细胞出现指数增长。因此通过抑制蛋白酶体活性,阻断抑癌因子被降解来抑制肿瘤细胞生长并促进肿瘤细胞凋亡,为开发新的抗肿瘤药物提供了思路。研究发现,如果同时抑制蛋白酶体的β1和β2亚基活性,将会增加三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231对β5亚基抑制剂(如硼替佐米和卡非佐米)的敏感性,这种双抑制剂有可能用于治疗三阴性乳腺癌。本研究最初以课题组筛选出的对β5亚基活性和选择性较好的抑制剂Y459为基础进行结构优化,得到成药性更好的Y219(目前已到II期临床)。但是对β2亚基抑制剂NFU-23进行结构优化后,其活性并没有显著提高,可能是由于NFU-23的母核结构限制了该方向的发展。将Y219和NFU-23联用对抑制三阴性乳腺癌效果并不理想,说明通过目前的抑制剂联用无法达到预期目的。随后申请人进行了方向调整,通过调研文献发现,蛋白酶体抑制剂和核输出抑制剂均能通过对NFκB通路的抑制产生抗肿瘤效果,因此,两种药物在作用机制上可能存在潜在的协同作用。于是我们大胆尝试,选择蛋白酶体抑制剂Y219和核输出抑制剂KPT-330联合使用,考察联合使用对三阴性乳腺癌的治疗效果。结果表明:(1)体内外结果显示Y219和KPT330两药联用可以协同治疗三阴性乳腺癌;(2)药物联用导致抑癌因子cyclinB1, p21, p27和p53等上调及诱导caspase-3, caspase-8, caspase-9和PARP的活化切割增加;(3)NF-κB信号通路解释了协同作用机制:Y219抑制了IκB-α被降解而KPT-330阻止了IκB-α出核,进而抑制了细胞核中NF-κB通路的活性。以上为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的方向与思路。

项目成果

期刊论文数量(15)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(4)
Anti-tumor activity of a novel proteasome inhibitor D395 against multiple myeloma and its lower cardiotoxicity compared with carfilzomib.
新型蛋白酶体抑制剂D395对多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性及其比卡非佐米更低的心脏毒性
  • DOI:
    10.1038/s41419-021-03701-z
  • 发表时间:
    2021-04-30
  • 期刊:
    Cell death & disease
  • 影响因子:
    9
  • 作者:
    Shen X;Wu C;Lei M;Yan Q;Zhang H;Zhang L;Wang X;Yang Y;Li J;Zhu Y;Chen L
  • 通讯作者:
    Chen L
Co-delivery of paclitaxel and gemcitabine via a self-assembling nanoparticle for targeted treatment of breast cancer.
通过自组装纳米颗粒共同递送紫杉醇和吉西他滨用于乳腺癌的靶向治疗
  • DOI:
    10.1039/c9ra00276f
  • 发表时间:
    2019-02-11
  • 期刊:
    RSC advances
  • 影响因子:
    3.9
  • 作者:
  • 通讯作者:
Discovery of a novel dipeptidyl boronic acid proteasome inhibitor for the treatment of multipe myeloma and triple-negative breast cancer
发现一种新型二肽基硼酸蛋白酶体抑制剂,用于治疗多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Org. Biomol. Chem.
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Meng Lei;Huayun Feng;Enhe Bai;Hui Zhou;Jia Wang;Yanru Qin;Haoyang Zhang;Xueyuan Wang;Zhaogang Liu;Ou Hai;Jia Liu;Yongqiang Zhu
  • 通讯作者:
    Yongqiang Zhu
Co-delivery of paclitaxel and gemcitabine via folic acid-conjugated polymeric multi-drug nanoparticles (FA-PMDNPs) for the treatment of breast cancer
通过叶酸共轭聚合物多药纳米颗粒 (FA-PMDNP) 共同递送紫杉醇和吉西他滨治疗乳腺癌
  • DOI:
    10.5246/jcps.2020.10.065
  • 发表时间:
    2020-10
  • 期刊:
    Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Lei Meng;Wang Xueyuan;Miao Hang;Wang Jia;Sha Sijia;Zhu Jiang;Zhu Yongqiang
  • 通讯作者:
    Zhu Yongqiang
Biomimetic multifunctional nanozyme enhanced radiosensitization for breast cancer via X‑ray triggered cascade reaction
仿生多功能纳米酶通过 X 射线触发级联反应增强乳腺癌放射增敏作用
  • DOI:
    10.1039/d2tb00184e
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    J. Mater. Chem. B
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Lin Yang;Du Xiao;Yanru Qin;Xueyuan Wang;Liefeng Zhang;Zhimeng Chen;Zhongjie Wang;Xu Yang;Meng Lei;Yongqiang Zhu
  • 通讯作者:
    Yongqiang Zhu

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其他文献

Acceptor evolution in Na-implanted a-plane bulk ZnO revealed by photoluminescence
光致发光揭示 Na 注入 a 面块状 ZnO 中的受主演化
  • DOI:
    10.1063/1.5000240
  • 发表时间:
    2017-09
  • 期刊:
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  • 影响因子:
    3.2
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    叶志镇
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
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  • 作者:
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金属有机化学气相沉积法生长的Na掺杂ZnO纳米棒的光学性质
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  • 期刊:
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  • 影响因子:
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  • 作者:
    雷萌;何海平;蔚倩倩;陈匆;卢洋藩;叶志镇
  • 通讯作者:
    叶志镇
高碱松木屑与高氯废物共水热脱碱工艺
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    黄能;雷萌;王浩;赵培涛
  • 通讯作者:
    赵培涛
新型层状多阴离子化合物Bi_3O_3SeBr的晶体结构和物理性质
  • DOI:
    10.13264/j.cnki.ysjskx.2019.03.006
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    有色金属科学与工程
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    雷萌;尹从岭;雷秀云
  • 通讯作者:
    雷秀云

其他文献

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雷萌的其他基金

新型口服蛋白酶体抑制剂的设计、合成及构效关系研究
  • 批准号:
    21302097
  • 批准年份:
    2013
  • 资助金额:
    25.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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