BDNF和TrkB受体及其DNA甲基化在低氧预适应小鼠中的作用研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31860307
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    39.0万
  • 负责人：
    谢伟
  • 依托单位：
    内蒙古科技大学包头医学院
  • 学科分类：
    C0601.遗传物质结构与功能
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Hypoxic preconditioning is an endogenous protective function of tissue and cells to defense stimulation of hypoxia through stimulating some protective molecules, but the molecular mechanism is still inconclusive. The changes of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and tropomyosin-related kinase B (TrkB) had been observed in the process of ischemia/hypoxia, and it might be one of the endogenous neuroprotective mechanisms of hypoxic preconditioning. However, it still needs further study. DNA methylation is an important way of epigenetic modification. Sequence analysis showed that BDNF and TrkB gene promoter had potential DNA methylation sites. DNA methyltransferase (DNMT) might alter the methylation status of these loci and regulate gene expression. Moreover, whether hypoxia preconditioning may regulate the expression of BDNF and TrkB receptor to play a neuroprotective role through DNA methylation, it has not yet been studied. Therefore, we used the hypoxic preconditioning model of mice and HT22 cells to clarify the changes of BDNF, TrkB receptor and its DNA methylation in hypoxic preconditioning. Then DNA methyltransferase inhibitor 5-Aza and plasmids were used to down and up-regulate the expression of DNMT, and finally we might reveal the mechanism that hypoxic preconditioning alters BDNF and TrkB receptor expression to play an endogenous neural protective role via the regulation of DNMT. The results may provide theoretical guidance for the clinical treatment of ischemia/hypoxia.
低氧预适应是组织细胞调动保护性分子对低氧刺激产生的内源性保护作用，但其分子机制仍未明确。脑源性神经营养因子(BDNF)与其原肌球蛋白相关激酶B受体(TrkB)在缺血/低氧中发生变化，但其在低氧预适应内源性神经保护中的作用仍需深入研究。DNA甲基化是表观遗传修饰的一种重要方式，序列分析表明BDNF和TrkB基因启动子区有潜在的DNA甲基化位点，DNA甲基转移酶(DNMT)可改变这些位点的甲基化程度并调节基因表达。而低氧预适应是否通过DNA甲基化调控BDNF和TrkB受体表达来发挥神经保护作用，目前尚未有研究涉及。因此本项目利用小鼠和HT22细胞低氧预适应模型，首先明确BDNF和TrkB受体及其DNA甲基化在低氧预适应中的变化情况，再分别抑制和过表达DNMT，最终揭示低氧预适应通过DNMT调控BDNF和TrkB受体表达来发挥内源性神经保护作用的相关机制，从而为缺血/低氧的临床治疗提供理论指导。

结项摘要

低氧预适应（HPC）是组织细胞调动保护性分子对低氧刺激产生的内源性保护作用，在明确HPC分子机制的基础上，是能向临床转化为治疗低氧/缺血疾病的潜在策略。项目前期研究表明HPC可能是通过DNA甲基化下调有损伤作用的“坏基因”，并使保护作用的“好基因”表达上调，从而发挥内源性神经保护机制。此外脑源性神经营养因子(BDNF)及其受体TrkB参与神经功能形成多个过程，特别是BDNF在HPC处理前后表达发生改变，其基因启动子区也有潜在的DNA甲基化位点。然而HPC是否通过DNA甲基化调控BDNF和TrkB受体表达来发挥神经保护作用，目前尚未有研究涉及。因此本项目以小鼠与HT22细胞低氧预适应模型为对象，研究BDNF和TrkB受体表达、DNA甲基转移酶（DNMT）表达和活性、BDNF/TrkB信号通路活性，在HPC处理前后的变化情况；并检测BDNF和TrkB受体基因启动子区域甲基化水平在HPC处理前后的改变；最终通过抑制DNMT，揭示HPC介导DNMT调控BDNF和TrkB受体表达来发挥内源性神经保护作用的相关机制。项目研究结果发现，HPC能够提升HT22细胞和小鼠的低氧耐受能力，证实HPC能够上调小鼠海马中神经内源性保护分子BDNF表达并激活TrkB.FL信号通路。此外，HPC能够下调模型中DNMT3A和DNMT3B的表达，以及整体DNMTs和DNMT3B的活性。小鼠海马BDNF基因启动子区的DNA甲基化水平也在HPC处理后显著降低。而通过5-Aza抑制DNMT表达和活性后，结果显示DNMT的确参与了HPC介导的BDNF基因启动子区甲基化水平下降，以及随之引起的BDNF表达上调和信号通路的激活。最终阐明HPC可能下调DNMT3A和DNMT3B的表达和活性，导致BDNF基因启动子区域的DNA甲基化水平降低，上调BDNF表达并激活其TrkB信号通路后，参与HPC提升低氧耐受能力的内源性神经保护机制。项目研究成果证明DNA甲基化调控下的BDNF及其信号通路是HPC的重要分子机制，并且为HPC向临床防治低氧/缺血疾病手段的成功转化奠定理论基础。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（1）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
低氧预适应下DNA甲基化调控BDNF和TrkB受体的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国病理生理杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张世纪;付翁;谢雅彬;谢伟;刘远
  • 通讯作者：
    刘远
Polygalasaponin F inhibits neuronal apoptosis induced by oxygen-glucose deprivation and reoxygenation through the PI3K/Akt pathway.
Polygalasaponin F 通过 PI3K/Akt 途径抑制氧糖剥夺和复氧诱导的神经元凋亡。
  • DOI：
    10.1111/bcpt.13408
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Xie W;Wulin H;Shao G;Wei L;Qi R;Ma B;Chen N;Shi R
  • 通讯作者：
    Shi R
5-Aza-cdR通过DNA甲基化调节BDNF参与学习记忆的机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    包头医学院学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张世纪;付翁;贾小娥;巴德仁贵;姜树原;谢雅彬;霍东升;谢伟;刘晓蕾;邵国
  • 通讯作者：
    邵国
低氧预适应下BDNF/TrkB和cAMP/PKA信号通路调控电压依赖性钙离子通道的研究进展
  • DOI：
    10.3969/j.issn.0559-7765.2020.05.013
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    生理科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    付翁;包素雅;张世纪;谢雅彬;谢伟;邵国
  • 通讯作者：
    邵国
原肌球蛋白相关激酶B受体及其信号通路在低频重复经颅磁刺激治疗癫痫大鼠中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    实用医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    付翁;杨锦;齐琦;王明阳;谢伟
  • 通讯作者：
    谢伟

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其他文献

自建与合作:资源与海外研发机构进入模式研究
  • DOI：
    10.16192/j.cnki.1003-2053.2016.09.010
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    科学学研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王砚羽;谢伟;李纪珍;乔元波
  • 通讯作者：
    乔元波
管理学习的过程模型:基于苏宁的案例研究
  • DOI：
    10.16192/j.cnki.1003-2053.2019.02.015
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    科学学研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张娜娜;谢伟;格佛海
  • 通讯作者：
    格佛海
低氧对BDNF和TrkB受体及其信号通路影响的研究进展
  • DOI：
    10.16437/j.cnki.1007-5038.2018.08.022
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    动物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴晓东;姜树原;贾小娥;巴德仁贵;谢伟;邵国
  • 通讯作者：
    邵国
基于水分变化的砷抑制土壤碱性磷酸酶动力学特征研究
  • DOI：
    10.13671/j.hjkxxb.2015.0612
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    环境科学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    谢伟;和文祥;王紫泉;谭向平;卢冠男;杜威;韦革宏
  • 通讯作者：
    韦革宏
高铁弹塑性地基振动与变形的2.5维有限元算法
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    哈尔滨工业大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    高广运;张继严;谢伟;徐晨晓
  • 通讯作者：
    徐晨晓

其他文献

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谢伟的其他基金

BDNF/TrkB信号通路在低氧预适应提升小鼠学习记忆中的作用机制研究
  • 批准号：
    82071479
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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