流感疫苗调控Arginase1表达在减弱Alzheimer’s病理中的作用及机制研究

Alzheimer’s disease (AD) was considered as an aging-related immunological disease, characterized by resident microglia losing the ability to phagocytose Aβ protein. We have reported that influenza vaccination recruits T lymphocytes to the brain, enhances peripheral immune activities, increases microglia expressing Arginase1, and thereby improves the ability of working memory. Then, whether influenza vaccination alleviates AD pathology and enhances cognitive function, and what are the underlying mechanisms. Data from our pilot tests have revealed that the level of anti-inflammatory cytokine TGF-β1 is increased; influenza vaccination enhances the ability to phagocytose Aβ protein by microglia, and improves cognitive deficits in APP/PS1 transgenic mice. Therefore, we assume that influenza vaccination recruits T lymphocytes to the brain for the mitigation of AD pathology and the promotion of cognitive function, through regulating microglia expressing Arginase1. In this project, the tools, such as genetically engineered mice, adeno-associated virus will be applied to confirm that microglia-specific Arginase1 expression play a vital role in the reduction of AD pathology via immunoregulation, to reveal the mechanism of influenza vaccine associated with a lower risk of dementia in elder patients (clinical findings), besides it prevents flu in the elderly people. This project will lay a solid foundation for future clinical application.

阿尔兹海默病（AD）是一种脑衰老相关的免疫性疾病，其病理机制为小胶质细胞/巨噬细胞吞噬Aβ蛋白的能力下降，进而诱发脑内神经炎症。我们已报道：接种流感疫苗可通过募集T淋巴细胞入脑并增加小胶质细胞Arginase1表达，提高工作记忆能力。那么，流感疫苗可否减轻AD病理并改善认知功能，机制是什么？预实验发现，AD模型小鼠外周血抗炎因子TGF-β1明显上调；流感疫苗可改善AD模型小鼠认知缺陷，增强脑内小胶质细胞吞噬Aβ蛋白的能力。由此，我们假设：流感疫苗募集T淋巴细胞入脑，通过上调Arginase1表达减轻AD脑病理，提高认知功能。本项目拟采用基因工程小鼠、腺相关病毒等工具，证实流感疫苗改善AD小鼠认知缺陷，探明小胶质细胞特异性表达Arginase1在免疫调节减轻AD病理中的关键机制，为揭示流感疫苗，除预防老年人流感以外，在降低老年人患痴呆风险（临床调查结果）中的潜在机制，为临床应用研究奠定基础。

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种致死性痴呆病，属于中枢神经退行性疾病，发病率随着年龄的增长而增加， 好发于65岁以上老年人， 主要临床特征为进行性认知功能下降和记忆丧失。 AD是最常见的老年性痴呆疾病，约占60%-70%。到目前为止， 全球约有5000万AD患者，预计到2050年，患病人数将会达到1.5亿。近年来，研究者发现Aβ蛋白斑块沉积在AD的发病和疾病进展中发挥重要作用。当免疫系统正常时， 可以识别细菌、病毒等病原体产生免疫反应从而清除病原体，避免疾病的发生；而当免疫抑制情况下， 机体无法正常清除病原体， 可能是导致很多自身免疫性疾病发生的关键。 同样，有学者认为机体免疫抑制可能会导致大脑中Aβ蛋白斑块清除效率降低， 促进AD发生发展。.调节性T细胞（Treg） 主要参与免疫调节，使免疫应答维持在适宜的强度，以保证机免疫功能的稳定； 当其数量减少或功能减弱时可导致免疫激活，而其数量增多或功能增强时可导致机体免疫抑制，从而参与或者导致疾病的发生。 有研究发现， AD患者血液中产生抗炎因子IL-10的Treg细胞的数量增加。 而反过来，有学者通过抑制5xFAD小鼠的Treg细胞活性， 可减少Aβ斑块沉积，减轻AD病理和行为缺陷。 因此， 进一步验证AD中Treg是否异常，探索其在AD发病中的作用及能否作为治疗AD的上游靶细胞具有重要意义。.近年来针对不同疾病，开展了大量免疫治疗方面的基础研究和临床试验， 当患者体内免疫反应过度时， 可采取免疫抑制的方案； 而机体免疫存在抑制时，则应当适当给予激活，从而起到保护机体的作用。 流感疫苗用于预防流行性感冒，目前使用最多的是流感病毒裂解疫苗。 新近研究表明流感疫苗可影响先天性免疫及适应性免疫系统的交流，引起一系列细胞及因子变化， 激活机体免疫系统。 因此，我们猜测流感疫苗接种能否用于解除AD受抑制的免疫系统，达到改善AD病情，延缓AD进展的治疗目的。.本研究采用3月龄APP/PS1转基因小鼠作为阿尔兹海默病模型，通过肌肉注射IIV，探讨在AD疾病早期开始连续多次接种IIV诱导的免疫反应对AD疾病病理和认知功能的影响及相关机制， 为流感疫苗用于干预或治疗AD提供实验基础，同时为AD的治疗提供新方向及思路。

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