探索肿瘤微环境中的基因突变以及PD-L1和cGAS-STING等新的生物标志物对肿瘤免疫的影响和机制

Tumor immune microenvironment can affect the response of tumor cells to immunotherapy, and the lack of tumor-infiltrating immune cells is highly correlated with disease progression and treatment failure. Therefore, precise panoramic analysis of tumor-infiltrating immune cells and the study of infiltration mechanism are very important for screening patients for the feasibility of immunotherapy and prognosis evaluation. Our previous immunocytochemistry and immunophenotyping around the tumor microenvironment utilized the multi-marker fluorescence staining of tissue and multispectral imaging combined with unsupervised hierarchical clustering analysis on the interaction of tumor cells and immune cells in the tumor microenvironment. A series of precision studies, the project will be based on this combination of next-generation sequencing technology analysis of tumor microenvironment tumor burden caused by the regulation of immune signals such as cGAS-STING activated IFN interferon specific immune cells to promote the molecular mechanism; Using mIHC to analyze the PD-L1 and infiltrating immune cells in the tissue microarray(TMA), further understand the interaction between tumor cells and immune cells on the complex tumor immune evasion and immune regulation and mechanism, and finally use these new biomarkers to form an immune assessment (score) system to predict the prognosis of cancer patients, classification and feasibility of immunotherapy.

肿瘤免疫微环境可影响肿瘤免疫治疗的应答，缺乏新的生物标志物来判断免疫细胞浸润与疾病进展和治疗失败高度相关。因此对肿瘤浸润免疫细胞的精准全景分析及浸润机制研究对筛选患者免疫治疗和预后评估至关重要。我们前期围绕肿瘤微环境的免疫基因组学和免疫表型分析，利用组织多标记荧光染色的新的生物标志物及多光谱成像结合非监督层次聚类分析技术对微环境中的肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用进行了一系列精度研究(OncoImmunology 2018)。该项目将在此基础上进一步结合新一代测序技术分析微环境中肿瘤突变负担引起的免疫信号调控如cGAS-STING激活的IFN干扰素促进免疫细胞浸润机制，利用mIHC在肿瘤组织芯片中全景式精准的分析新的生物标志物包括PD-L1和免疫细胞浸润，深入理解肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用对肿瘤免疫逃避机理，利用这些新的生物标志物来形成一个免疫评分体系预测患者的预后、分类及免疫治疗的可行性。

肿瘤免疫微环境可影响肿瘤免疫治疗的应答，缺乏新的生物标志物来判断免疫细胞浸润与疾病进展和治疗失败高度相关。因此对肿瘤浸润免疫细胞的精准全景分析及浸润机制研究对筛选患者免疫治疗和预后评估至关重要。肿瘤微环境 (TME) 中的空间模式在概念上指示胃癌患者的分期和进展。通过将多重免疫组织化学 (mIHC) 图像整合和转换为 Cell-Graphs，使用TME的空间模式，我们提出了基于图神经网络的方法，称为 Cell-Graph Signature 或 CGSignature，由人工智能提供支持，用于数字分期 TME 和胃癌患者生存的精确预测。在这项研究中，患者生存预测被制定为二元（短期和长期）或三元（短期、中期和长期）分类。广泛的基准测试实验表明，CGSignature 实现了出色的模型性能，二元和三元分类的受试者操作特征曲线下面积分别为 0.960 ± 0.01 和 0.771 ± 0.024 至 0.904 ± 0.012。 此外，Kaplan-Meier 生存分析表明，CGSignature 生成的“数字级”癌症分期提供了一种显着的能力，可以通过统计区分二元和三元类别显着性（P 值 < 0.0001），显着优于AJCC第8版肿瘤淋巴结转移分期系统。使用从 mIHC 图像中提取的细胞图，CGSignature 改进了对 TME 空间模式与患者预后之间联系的评估。我们的研究表明这种人工智能驱动的数字分期系统在诊断病理学和精准肿瘤学中的可行性和益处。该项目又结合新一代测序技术分析微环境中肿瘤突变负担引起的免疫信号调控, 不同肿瘤类型的PD-L1/CD8A/CYT 细胞杀伤活性（cytolytic activity）和 cGAS-STING 亚组中基因组突变负荷也有所不同，如：膀胱尿路上皮癌(BLCA), 宫颈癌(CESC), 头颈部鳞状细胞癌（HNSC）,肺腺癌(LUAD), 肺鳞癌(LUSC) 和胃腺癌(STAD) 的突变数目显著高于其他肿瘤，并且DNA sensor基因cGAS在肿瘤中的表达显著高于邻近的正常组织。更有趣的是，cGAS 的表达与肿瘤细胞突变负荷呈正相关性。同时抑制抗肿瘤免疫的调节性T 细胞FOXP3，也是在肿瘤组织中高表达，说明高突变可能有抑制肿瘤免疫。此外PD-L1在MSI 的胃肿瘤组表达增高，说明DNA不稳定性造成的PD-L1 的增高与cGAS有关

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