剪接因子SRRM4通过新m6A识别分子LIN28B参与神经内分泌前列腺癌SOX2差异表达的机制研究

Latest evidence indicated that SOX2 plays a critical role during the transdifferentiation of prostate adenocarcinoma (AdPC) to neuroendocrine prostate cancer (NEPC). However, SOX2 presents heterogeneous expression in NEPC tumors, with the mechanism largely unknown, which would limit its application as a target in NEPC diagnosis and management. The proposer previously found that SRRM4 can drive the formation of NEPC by inhibiting REST with two different ways, by expressing SOX2 or not, which may be highly correlated with the RNA-binding protein, LIN28B. As reported, LIN28B is fully arrested by REST and another protein, named ESE-3, which is heterogeneously expressed in AdPC tumors. The proposer therefore hypothesizes that based on the inhibition of REST and driving NEPC by SRRM4, the level of ESE-3 in AdPC may influence the expression of LIN28B. When activated, LIN28B can promote SOX2 expression post-transcriptionally by recognizing m6A modifications. This proposal aims to comprehensively verify the hypothesis and identify the mechanism underlying the heterogeneity of SOX2 expression in NEPC caused by SRRM4, which is expected to provide a novel clinical theory for using SRRM4 as a better target in NEPC diagnosis and management.

研究表明SOX2促进前列腺腺癌（AdPC）向高度恶性的神经内分泌前列腺癌（NEPC）转化，但NEPC中SOX2表达水平差异显著，机制不明，限制了其作为NEPC诊疗靶标的应用价值。申请人前期发现SRRM4能通过抑制REST驱动AdPC向NEPC转化，并存在表达及不表达SOX2两种方式。测序数据分析提示这两种方式的差异在于LIN28B是否激活。已知LIN28B受到REST及在AdPC中呈差异表达的ESE-3协同抑制，结合生物信息学分析及预实验，申请人推测：以SRRM4抑制REST驱动NEPC为前提，AdPC自身ESE-3的表达水平才能影响LIN28B表达。而LIN28B激活时能识别SOX2信使RNA的m6A修饰，增强SOX2表达。本项目拟从临床、细胞及动物水平对此进行验证，有望明确SRRM4在NEPC的SOX2差异表达中发挥的关键作用及机制，揭示以SRRM4为靶标在NEPC精准诊疗中的优越性。

神经内分泌型前列腺癌（NEPC）是去势抵抗型前列腺癌的特殊亚型，恶性程度极高，预后极差，缺乏有效治疗方案。在越来越多的证据支持下，学术界的主流观点认为，绝大多数NEPC的形成来源于内分泌治疗诱导下前列腺腺癌（AdPC）的谱系转化。细胞的谱系可塑性对于肿瘤谱系转化的完成至关重要，但前列腺癌谱系可塑性的调控机制仍不明确，对此深入研究不仅能够深化我们对于NEPC形成的认识，也能助力相关靶向药物的研发，是前列腺癌研究领域的前沿热点。.基于前期研究基础，在国家自然科学基金青年科学基金项目的支持下，报告人开展了一系列研究工作。通过筛选、分析剪接因子SRRM4驱动NEPC形成两种模式间的关键差异基因，报告人发现多能相关核心因子LIN28B表达上调，以及上皮特异性转录因子EHF表达缺失，均能够提升前列腺癌谱系可塑性，促进NEPC形成。对此，报告人综合运用了病理学、细胞生物学及分子生物学的实验方法，在临床肿瘤、体外细胞及体内动物模型中进行全面验证，并挖掘分子机制。..报告人证实，获得LIN28B表达及EHF表达缺失能够分别通过调控let-7/HMGA2信号轴及激活表观遗传因子EZH2，上调前列腺癌细胞谱系可塑性标志物SOX2的表达，从而提升前列腺癌谱系可塑性，促进NEPC形成。此外，报告人还首次证实EHF为雄激素敏感基因，内分泌治疗将下调EHF表达，这也为“内分泌治疗诱导NEPC形成”的理论提供了直接证据。..报告人在本项目支持下的研究成果，不仅揭示了LIN28B、EHF在前列腺癌谱系可塑性调控中的重要作用，也为NEPC形成的“动态转化模型”提供了新的理论依据。这些研究成果也与报告人前期对于SRRM4的研究基础相互呼应，初步形成了研究体系，将为NEPC的特异性治疗提供治疗靶点的选择。

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