基于片段的广谱Bcl-2抑制剂研究——分子设计和优化的定量活性评价

Although fragment-based drug discovery is a potent and promising strategy, it is challenged in the development of inhibitors of protein-protein interaction. We aimed to apply this method in pan-bcl-2 inhibiting antitumor leading drugs. Based on the binding mode of cyanoacetamide with the targeted proteins, molecular growing and molecular assembly will be performed. All the compounds will be assayed by ITC, FP, 1H-15N HSQC, and cell-based experiments. The analysis of LE, BEL, and ΔG would lead to quantitative assessment of hit-to-lead. An fragment-based quantitative evaluation method for pan-Bcl-2 inhibitors could be establied through this project, which could promote the development of fragment-based drug discovery in Bcl-2 inhibiing antitumor drugs and then accelerate the success of this kind of targeted antitumor drugs. Additionally, the new scaffold, drug-like, effective in vivo, and pan-Bcl-2 inhibitors obtained by this project could be developed as target antitumor drugs.

基于片段的药物发现方法是高成药率的新药研发策略，但是在蛋白质相互作用抑制剂的分子设计和结构优化中还面临挑战。本项目拟将该方法用于广谱Bcl-2蛋白抑制剂类抗癌候选药物的研究，在我们已经证明的氰基乙酰胺片段分子与Bcl-2的结合模式的基础上，进行分子组装、生长、融合等结构优化，对优化过程中的小分子进行荧光偏振、等温量热滴定、蛋白质二维核磁、细胞试验等生物学活性评价，通过研究、分析、生物学活性数据，计算LE（配体效率），BEI(结合效率)，ΔG（结合能）等参数，绘制多种参数相对于分子量增长的函数关系曲线，发现能够预测优化成功的函数曲线，建立该方法用于广谱Bcl-2蛋白抑制剂研究的定量的生物学活性评价方法，通过实现可监控的分子设计和优化，提高基于片段方法在蛋白质相互作用抑制剂领域的可行性。同时，还将获得新结构、高活性、类药性好、具有体内活性的广谱Bcl-2抑制剂，有希望成为原创分子靶向抗癌药。

基于片段的药物发现方法是高成药率的新药研发策略，但是在蛋白质相互作用抑制剂的分子设计和结构优化中还面临挑战。本项目在国家自然科学基金委的支持下，将该方法用于广谱Bcl-2蛋白抑制剂类抗癌候选药物的研究，在我们已经证明的氰基乙酰胺片段分子与Bcl-2的结合模式的基础上，进行分子组装、生长、融合等结构优化，对优化过程中的小分子进行荧光偏振、等温量热滴定、蛋白质二维核磁、细胞试验等生物学活性评价，通过研究、分析、生物学活性数据，计算LE（配体效率），BEI(结合效率)，ΔG（结合能）等参数，绘制多种参数相对于分子量增长的函数关系曲线，发现并证明了能够预测优化成功的函数曲线，建立该方法用于广谱Bcl-2蛋白抑制剂研究的定量的生物学活性评价方法，通过实现可监控的分子设计和优化，提高基于片段方法在蛋白质相互作用抑制剂领域的可行性。本研究获得了300多个新的Mcl-1蛋白抑制剂和Bcl-2/Mcl-1双抑制剂，新申请中国发明专利5项，已经授权3项。这些专利所保护的化合物为原创分子靶向抗癌药提供了新的候选分子。. 在该项目的资助下，本研究培养了6名硕士生，4名博士生，毕业硕士4人，博士2人。博士后出站1人。获得辽宁省科学技术奖励二等奖，发表标注的SCI文章11篇，包括发表Angew Chem Int Ed.的前封面文章。11篇论文最高影响因子12，其中影响因子超过5的有4篇。

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