用于ADME研究的集成化器官微流控芯片

Early adoption and full participation of drug ADME (absorption, distribution, metabolism and elimination) studies in the development of new drug require advanced ADME model with high throughput, low cost, and good reliability. This project, considering the current requirement of biomimetic in vitro ADME model, aims to establish modular, integrated organ-on-a-chip system for ADME studies, based on the previous work of the applicants. This system, considering in vivo ADME processes, incorporates artificial intestine, liver,kidney, and the tissues of marrow, muscle, lung and fat, which are deposited on discrete porous membranes. By optimizing the design of the organ-on-a-chip, we can either make each chip module working individually or connect the modules by a public "blood" circuliation system and make them working together. We, by using this organ-on-a-chip, can either realize individual A, D, M and E studies, or combined ADME studies. Furthermore, we even can do efficacy and toxicity evaluation on this chip. The ultimate goal of this project is to establish a comprehensive preclinical testing platform mimicking testing animal, which will be a strong basis for druggability studies.

药物ADME（吸收、分布、代谢和排泄）研究在新药研发链条的早期介入和全程参与对ADME模型在通量、成本、可靠性等方面同时提出了要求。本项目针对当前新药研发对“高仿生”体外ADME模型的需求，以器官微流控芯片为技术突破口，利用申请者前期研究基础，构建模块化、集成式的器官微流控芯片系统，用于ADME研究。该系统充分考虑了ADME的体内过程，以膜结构为支撑，包含人工肠，肝，肾等器官和骨髓、肌肉、肺、脂肪等组织。通过优化芯片的设计，芯片每个模块既可独立运行，也可通过一个“血液”循环系统串联起来整体运行。利用该芯片，我们既可以实现吸收、分布、代谢和消除等单过程的参数测定，也可以得到整合了上述过程后的ADME参数，还可以在药代动力学研究的同时，观测化合物的活性和毒性。本项目最终将形成一个具有一定普适性、能够模拟实验动物的体外ADME研究平台，为新药研发提供强有力的成药性评价技术支持。

在前期工作中，项目负责人开发了一种包含8种模拟器官的ADME集成化芯片（Scientific Reports，2016，6:25022），在当时是世界上包含器官数目最多的器官芯片，相关工作被18家媒体转载，国际制药巨头礼来公司来函请求合作，相关专利已实现产业转化。本项目在该芯片的基础上增加了一个公共的血液循环系统，提高芯片的仿生性，在新的高仿生ADME芯片上，测定了普萘洛尔的药代动力学曲线，获得了达峰时间，半衰期，消除常数等重要的药代动力学参数，并在该芯片上测定了环磷酰胺，卡培他滨和紫杉醇的抗肿瘤效果，其结果比传统平台测定结果更具参考价值。项目负责人还研发了与ADME集成化芯片密切相关的若干高仿生子芯片，包括肝芯片、肾芯片、脂肪芯片、胰岛芯片等，其中的肾芯片（Biomaterials，2018，155，41-53）包含了肾小球、小球血管、Bowman囊、肾小管、管周血管、肾血流、肾尿流、过滤、分泌、重吸收等10种仿生设计，可以模拟血液净化的过程，相关研究工作被收录于科技部《2018生命科学与生物技术发展报告》。基于这些积累，发表了3篇器官芯片研究综述，并合著《器官芯片》一书（2019年由科学出版社出版）。项目负责人还为下一步ADME芯片的升级，进行了3D生物打印技术储备，自行开发了生物3D打印机，研制了肿瘤和肝脏专用的打印墨水3种，进而打印了血管、肝、肿瘤等人工器官。打印机和墨水已在东南大学、中科院过程所、海洋三所等研究单位得到应用。在国际上首次将3D生物打印技术应用于药物结构构效关系的考察（Bio-design and Manufacturing, 2020, 3:361-372），并结合器官芯片技术和3D生物打印技术开发出3D打印肝器官芯片，用于药物毒性评价。基于3D打印器官芯片的高仿生体外模型可以提高新药开发的效率，降低新药开发成本，并可应用至临床。项目取得的成果包括（1）发表包括Biomaterials，Biodesign and Manufacturing等论文19篇，申请专利5项；（2）培养3名博士，11名硕士，6名学士；（3）开发了一套全新的用于ADME研究的多器官芯片；（4）形成了一套3D打印多器官微流控芯片的设计和加工理论；（5）国内国际会议邀请报告11次，大会报告2次。

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