晚期氧化蛋白产物诱导胰岛细胞损伤及其机制研究

糖尿病是全球性公共健康问题。胰岛细胞损伤是"糖尿病的核心问题"。目前胰岛细胞损伤的机制尚未阐明。晚期氧化蛋白产物（AOPP）在糖尿病及其高危人群体内蓄积，并具有广泛的病理作用。课题组预实验显示AOPP可诱导胰岛细胞凋亡。据此，本项目提出假设：体内蓄积的AOPP能够导致胰岛细胞损伤，参与糖尿病的形成。其机制是通过与细胞表面RAGE作用，激活NADPH氧化酶诱导氧化应激，激活RAS系统介导。为证实上述假说，本项目拟研究：1）AOPP诱导胰岛细胞损伤，观察细胞凋亡及胰岛素分泌障碍；2）AOPP作用胰岛细胞的机制和分子基础，研究AOPP与胰岛细胞作用的受体途径，对NADPH氧化酶活化及其信号传导通路的作用，及对RAS系统激活的影响；3）阻断AOPP病理生物学效应对胰岛细胞损伤的保护作用。期望通过本项目研究，进一步揭示糖尿病发病学的新机制，发现新的致病物质，为开拓糖尿病防治的新途径提供理论。

晚期氧化蛋白产物（AOPPs）是一类具有促氧化和炎症作用的代谢性毒素，该物质在糖尿病、慢性肾脏病、肥胖和高血压等人群体内蓄积，并已被证实对多种组织和细胞具有损伤作用。本项目通过细胞、动物实验以及临床研究，揭示AOPPs对胰岛β细胞凋亡、肾小球足细胞裂孔膜相关蛋白表达的影响，评价其在慢性肾脏病预后评估和预示糖尿病血管病变中的作用。主要取得下列研究进展：（1）通过对胰岛细胞、分离培养的大鼠胰岛以及动物模型研究，证实AOPPs通过NADPH氧化酶途径激活组织RAS，导致胰岛β细胞凋亡和胰岛素分泌功能障碍。研究结果进一步揭示糖尿病发生发展的机制，并为防治糖尿病提供了新的干预靶标；（2）AOPPs通过NADPH氧化酶途径下调肾小球足细胞裂孔膜主要相关蛋白nephrin和podocin表达，为阐明AOPPs在慢性肾脏病病理机制中的作用提供了新证据；（3）通过临床队列研究，证实肾组织AOPPs沉积与IgA肾病肾小球硬化和肾小管间质纤维化相关，并预示肾脏纤维化进展，提示肾组织AOPPs表达水平可能是评估IgA肾病预后的重要生物标志；（4）通过横断面研究，证实血清AOPPs含量是早期2型糖尿病血管内皮功能紊乱的独立危险因素，提示循环AOPPs水平可能是糖尿病血管并发症的早期预警指标；（5）通过药理分析，应用现代技术从传统中药西藏胡黄连中提取有效成分（EPS），证实EPS能够改善慢性肾脏病大鼠肾脏病变，为慢性肾脏病防治提供了具有临床应用前景的新物质。该项目已在SCI收录期刊发表论文1篇，国家核心期刊发表论文1篇，全国学术会议发表论文3篇（专题报告1篇，壁报展示2篇）。获得广东省科学技术奖励一等奖1项（项目负责人为第四完成人），获国家发明专利授权1项。培养博士研究生1名，硕士研究生5名。尚有3篇论文已完成撰写，拟投国际SCI收录期刊。

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