心脏特异基因TNNI3K促进心肌重构的表观遗传机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81300184
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
23.0万
负责人：
王晓建
依托单位：
中国医学科学院阜外医院
学科分类：
H0209.心力衰竭
结题年份：
2016
批准年份：
2013
项目状态：
已结题
起止时间：
2014-01-01 至2016-12-31

项目参与者：
吴艳；贾镭；田力；刘岗；殷康；俞莉萍；
关键词：
心肌重构心衰肌钙蛋白I相互作用激酶 DNA甲基化

项目摘要

Protein kinase plays an important role in cardiac remoling and heart failure . TNNI3K, an unique cardiac specific kinase, promotes a concentric hypertrophy with enhancement of cardiac function in vivo. Up-to-date, however, the mechanism underneath the phenotype remains largely unkown. DNA methylation is a well-recognized epigenetic mechanism that controls gene expression.Accumulating evidence suggests that DNA methylation is invoved in cardiac remodeling. Given the observation that TNNI3K overexpression induces significantly changes in cardiac gene expression and represses the expression of DNMT3a and DNMT3b, we propose the hypothesis that TNNI3K could promote cardiac remodeling via regulating DNA methylation. In this proposal, we plan to determine whether DNA methylation would influence the the pro-hypertrophic effects of TNNI3K. It would also be of great interest to determine the specific downstream epigenetic targets of TNNI3K in the heart.

蛋白激酶在心肌重构和心衰中发挥重要作用。肌钙蛋白I相互作用激酶（TNNI3K）是目前已知的唯一在心脏特异表达的蛋白激酶。在前期工作中，我们发现TNNI3K在小鼠心脏特异高表达诱导了长期存在的代偿型心肌肥厚，但其分子机制很不清楚。DNA甲基化是调控基因表达的表观遗传机制之一，并且与心肌重构密切相关。我们发现TNNI3K高表达不仅导致了心脏基因表达改变，而且显著下调了DNA甲基化关键调控蛋白DNMT3a、DNMT3b的表达，提示TNNI3K可能通过影响DNA甲基化调控基因表达，进而促进心肌重构。本课题中，我们计划从DNA甲基化入手，利用现有的TNNI3K心脏特异转基因小鼠模型，结合体外培养的心肌细胞模型，明确TNNI3K与DNA甲基化之间的相互作用，确定TNNI3K促进心肌重构的表观遗传机制。

结项摘要

右心衰竭是肺动脉高压患者死亡的最主要原因。右心衰竭病理机制不清，尚无有效治疗手段。肌钙蛋白I相互作用激酶（TNNI3K）是目前已知的唯一在心脏特异表达的蛋白激酶，具有明确的调控左心重构作用，但其在右心重构中的作用完全未知。本课题中，我们发现正常生理条件下，TNNI3K在右心室高表达，在野百合碱（MCT）和缺氧刺激诱导的右心室重构的病理情况下，TNNI3K的表达显著升高。我们用小分子化合物抑制TNNI3K活性，可以显著抑制MCT诱导的右心室重构。与安慰剂组相比，给药组大鼠肺动脉平均压下降28%（P<0.05），右心室游离壁厚度降低32%（P<0.001），心肌纤维化程度显著减少。因此，TNNI3K很可能具有促进右心重构的作用，鉴于TNNI3K心脏特异表达的特性，以其为靶点设计药物并干预具有独特的优势。. 除了TNNI3K功能研究，我们发现了多种心血管疾病的新的分子标志物或疾病相关基因。.（1）我们发现在肥厚型心肌病患者心肌组织中，DNA甲基化发生显著改变，并与基因转录异常密切相关。通过整合分析转录组和甲基化组，我们发现了多个新的肥厚型心肌病修饰基因。.（2）我们发现生长分化因子15（Growthdifferentialfactor 15，GDF15）是一个新型的高血压患者初发脑卒中早期预警因子。当高血压患者的血浆GDF-15水平高于1008 ng/L时，首次发生脑卒中的风险增加5倍（P<0.001）（Medicine (Baltimore). 2016;95:e4342. 王晓建为第一作者）。我们研发了一种评估高血压患者首发脑卒中风险的检测系统，并申请国家发明专利（专利号：201610194648.6，王晓建为第一发明人）。.（3）我们利用microRNA芯片技术，发现4个miRNAs在主动脉夹层患者的血浆和组织均显著升高，是潜在的新的主动脉夹层诊断标志物（Journal of Geriatric Cardiology. 2015;12:E1-E7. 王晓建为第一作者）。. 项目期间，我们课题组发表SCI论著两篇，中文核心期刊论著两篇，申请国家发明专利一项。王晓建应邀参加6次国际、国内学术会议，并作专题报告。2015年，王晓建晋升副研究员，硕士生导师，当选“协和新星”，团队骨干吴艳博士晋升副主任医师。项目培养一名硕士研究生、两名访问学者。