TGF-β1/Smad2/3通路介导的TIMP-3表达抑制对椎间盘内炎症发生及血管形成的作用研究

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基本信息

  • 批准号：
    81802228
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    李琰
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H2001.康复治疗与康复机制
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Intervertebral disc degeneration (IDD) is thought to be a significant contributor to the development of LBP, which is the main cause of lower quality of life. The vascular infiltration and inflammation were considered to be related with IDD. TIMP3 was reported to have anti-inflammation and anti-angiogenesis abilities in various cells. We found that the expression of TIMP3 in nucleus pulposus cell was inhibited in IDD, and the inhibition of TIMP3 expression was closely related with vascular infiltration and inflammation. To furtherly detect the role of TIMP3 expression in IDD, we systematically investigate the relation between the TIMP3 expression and IDD by in vitro, in vivo model and human tissue specimens. Then, we use a lentivirus vector to study the potential therapeutic effect of the upregulation of TIMP3 gene expression in vivo and in vitro. We attempt to clarify that down expression of TIMP3 in nucleus pulposus cell was mediated by TGF-β1/Smad2/3 pathway, and may promote vascular infiltration and inflammation in intervertebral disc. Taken together, our study aims to investigate the relationship and mechanism between TIMP3 expression in nucleus pulposus cells and IDD, thus indicating a new therapeutic target for IDD in the future.
椎间盘退变引发的相关疾病是影响患者生活质量的主要原因之一。既往研究发现椎间盘退变与椎间盘内血管生成及炎症反应密切有关系。基质金属蛋白酶抑制因子-3（TIMP3）被证实在多种细胞中发挥着抗炎及抑制血管生成的作用。我们的研究发现在退变椎间盘内髓核细胞存在TGF-β1/Smad2/3通路介导的TIMP3表达抑制，并且这种表达抑制与椎间盘内炎症发生、血管生成存在密切关系。为进一步明确髓核细胞TIMP3表达抑制在椎间盘退变中的作用，本课题系统性的通过细胞、动物模型及人体组织标本研究髓核细胞TIMP3表达与椎间盘退变的联系，并且通过慢病毒载体在细胞及动物模型上过表达TIMP3，试图明确TGF-β1/Smad2/3通路介导的TIMP3表达抑制是椎间盘内炎症发生及血管形成的重要原因。本研究将阐明髓核细胞TIMP3表达在椎间盘退变中的作用与可能机制，为椎间盘退变的康复治疗提供新的实验依据和理论指导。

结项摘要

椎间盘退变引发的相关疾病是影响患者生活质量的主要原因之一。既往研究发现椎间盘退变与椎间盘内血管生成及炎症反应密切有关系。基质金属蛋白酶抑制因子-3（TIMP3）被证实在多种细胞中发挥着抗炎及抑制血管生成的作用。我们的研究发现在退变椎间盘内髓核细胞存在TGF-β1/Smad2/3通路介导的TIMP3表达抑制，并且这种表达抑制与椎间盘内炎症发生、血管生成存在密切关系: 1.TIMP3表达能够抑制对共培养状态下血管内皮细胞VEGF与VEGFR-2结合力，从而进一步抑制髓核组织内的血管浸润。2. 发现TIMP3表达能够抑制LPS介导的髓核细胞胞外基质降解。3.在上述结果的基础上，在动物模型上发现过表达TIMP3能够抑制粗针头穿刺介导的椎间盘退变，并且减少CD34的含量，即减轻了髓核组织内的血管浸润。4. 进一步的人体标本检测也发现，人体髓核组织中的TIMP3表达与其Pfirrmann分级呈负相关，而MMP3、ADAMTS4的表达却与Pfirrmann分级呈正相关。综上所述，本课题系统性的通过细胞、动物模型及人体组织标本研究髓核细胞TIMP3表达与椎间盘退变的联系，并且通过慢病毒载体在细胞及动物模型上过表达TIMP3，明确了TGF-β1/Smad2/3通路介导的TIMP3表达抑制是椎间盘内炎症发生及血管形成的重要原因。本研究阐明了髓核细胞TIMP3表达在椎间盘退变中的作用与可能机制，为椎间盘退变的治疗提供新的实验依据和理论指导。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Loss of TIMP3 expression induces inflammation, matrix degradation, and vascular ingrowth in nucleus pulposus: A new mechanism of intervertebral disc degeneration
TIMP3表达缺失诱导炎症、基质降解和髓核血管向内生长：椎间盘退变的新机制
  • DOI：
    10.1096/fj.201902364rr
  • 发表时间：
    2020-02-27
  • 期刊：
    FASEB JOURNAL
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Li, Yan;Zhang, Ting;Li, Weixu
  • 通讯作者：
    Li, Weixu
IGFBP7 acts as a negative regulator of RANKL-induced osteoclastogenesis and oestrogen deficiency-induced bone loss
IGFBP7 作为 RANKL 诱导的破骨细胞生成和雌激素缺乏引起的骨质流失的负调节因子
  • DOI：
    10.1111/cpr.12752
  • 发表时间：
    2019-12-30
  • 期刊：
    CELL PROLIFERATION
  • 影响因子：
    8.5
  • 作者：
    Ye, Chenyi;Hou, Weiduo;He, Rongxin
  • 通讯作者：
    He, Rongxin

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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