DNA-PKcs的泛素化修饰对DNA-PK活性的调节机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31000349
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    沈瑛
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    C0505.蛋白质、多肽与酶生物化学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

DNA损伤修复通路对维持细胞基因组的稳定性至关重要。DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）是基因组DNA损伤修复过程中的关键蛋白激酶，它参与并决定着非同源末端连接修复通路的整个进程。DNA-PK活性的异常升高或降低与多种疾病的发生、发展密切相关，因此其活性调节机制备受关注，但尚不明朗。我们发现泛素化蛋白分子伴侣VCP和DNA-PKcs相互结合，利用VCP siRNA下调VCP蛋白表达，能够上调DNA-PKcs全长的蛋白量；免疫共沉淀实验证实U251脑胶质瘤细胞中DNA-PKcs存在泛素化，提示DNA-PK活性很可能受到泛素化水平的修饰调节。本项目拟对DNA-PKcs的泛素化修饰进行深入研究，寻找DNA-PKcs泛素化修饰功能位点，观察这些位点突变后对DNA-PKcs蛋白量、细胞内定位和活性的影响。本课题旨在寻找DNA-PK新的活性调控机制，为揭示DNA-PK在细胞中的重要作用提供理论依据。

结项摘要

DNA损伤修复通路对维持细胞基因组的稳定性至关重要。DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）是基因组DNA损伤修复过程中的关键蛋白激酶，它参与并决定着非同源末端连接修复通路的整个进程。含缬酪肽蛋白（valosin containing protein, VCP）是泛素化蛋白分子伴侣，它的氨基端能够与泛素化蛋白的多泛素链结合，使之进入蛋白酶体进行降解；也可以和泛素化蛋白结合，去折叠从而改变蛋白构象，调节蛋白活性和细胞内定位。迄今为止，VCP是否参与DNA-PKcs降解并调节脑胶质瘤的放疗敏感性尚不清楚。我们发现U251脑胶质瘤细胞中DNA-PKcs存在泛素化，VCP和DNA-PKcs相互结合。VCP siRNA下调VCP蛋白表达，上调DNA-PKcs蛋白量，蛋白酶体抑制剂MG132协同此效应。DNA-PKcs蛋白上调引起DNA-PK活性上调，DNA损伤修复效率增加，脑胶质瘤细胞放疗敏感性降低。体内实验结果也显示VCP siRNA显著缩短U87脑胶质瘤原位移植瘤裸鼠放疗后生存周期。WHO临床IV级星形细胞瘤数据库分析也显示25%的脑胶质瘤组织中VCP蛋白低表达，VCP蛋白水平与病人生存周期呈正相关。上述结果显示VCP可通过促使DNA-PKcs降解，从而提高脑胶质瘤细胞放疗敏感性。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Valosin-containing protein regulates the proteasome-mediated degradation of DNA-PKcs in glioma cells
Valosin 含蛋白调节胶质瘤细胞中蛋白酶体介导的 DNA-PKcs 降解
  • DOI：
    10.1038/cddis.2013.171
  • 发表时间：
    2013-05-01
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Jiang, N.;Shen, Y.;Mi, J.
  • 通讯作者：
    Mi, J.
Emerging roles of DNA-PK besides DNA repair
除 DNA 修复外，DNA-PK 的新作用
  • DOI：
    10.1016/j.cellsig.2011.04.005
  • 发表时间：
    2011-08-01
  • 期刊：
    CELLULAR SIGNALLING
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Kong, Xianming;Shen, Ying;Mi, Jun
  • 通讯作者：
    Mi, Jun

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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