IL12A基因两个潜在的增强子区域在原发性胆汁性肝硬化发病机制中作用的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81172857
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    李永哲
  • 依托单位：
    中国医学科学院北京协和医院
  • 学科分类：
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种与自身免疫有关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，发病率逐年提高，已经严重危害到患者的生命安全，其发病机制仍未完全阐明，目前一致认为是遗传与环境共同作用的结果。IL12A具有非常重要的免疫调节作用，通过GWAS研究发现IL12A基因是PBC的易感基因，利用HapMap数据，我们发现在IL12A和rs4679868之间存在着一个重组热点区域，从而把rs4679868与IL12A之间的遗传连锁关系割裂开来。rs4679868所在的LD block中的两个组蛋白特殊修饰区域为两个增强子，同时由于该修饰模式仅存在于淋巴细胞GM12878中，故它们可能为淋巴细胞特异的增强子。我们前期的实验证实IL12A基因两个潜在的增强子区域对PBC具有潜在致病意义。本课题研究目的拟研究PBC风险因子rs4679868在PBC发病机制中的调控作用，揭示中国人群PBC的发病机制。

结项摘要

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种与自身免疫有关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，发病率逐年提高，已经严重危害到患者的生命安全，其发病机制仍未完全阐明，目前一致认为是遗传与环境共同作用的结果。IL12A具有非常重要的免疫调节作用，通过GWAS 研究发现IL12A 基因是PBC的易感基因，利用HapMap数据，我们发现在IL12A和rs4679868之间存在着一个重组热点区域，从而把rs4679868与IL12A之间的遗传连锁关系割裂开来。rs4679868所在的LD block中的两个组蛋白特殊修饰区域为两个增强子，同时由于该修饰模式仅存在于淋巴细胞GM12878中，故它们可能为淋巴细胞特异的增强子。我们前期的实验证实IL12A基因两个潜在的增强子区域对PBC具有潜在致病意义。随后通过对586个PBC样本及726个健康对照中的22个SNP进行检测，发现了3个与PBC显著相关的位点，其中rs4679868 (p = 6.59E-05, OR=1.554 [1.253-1.927]) 和rs6441286 (p = 8.00E-05, OR=1.551 [1.250-1.924])与疾病的相关性最强。eQTL分析发现，这两个SNP的风险多态在汉族人中与IL12A的低表达水平显著相关（p = 0.0031 for rs4679868, p = 0.0073 for rs6441286），而在欧洲人中与IL12A的上游（91.5 Kb）基因SCHIP1的低表达显著相关。这些结果表明IL12A与汉族人PBC的发生相关。

项目成果

期刊论文数量（24）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Evaluation of the Clinical Performance of a Novel Chemiluminescent Immunoassay for Detection of Anticardiolipin and Anti-Beta2-Glycoprotein 1 Antibodies in the Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome.
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2015-11
  • 期刊：
    Medicine
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Zhang S;Wu Z;Li P;Bai Y;Zhang F;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y
Gene expression profiles of peripheral blood mononuclear cells in primary biliary cirrhosis
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014-11-01
  • 期刊：
    CLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINE
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang, Lei;Ma, Danxu;Li, Yongzhe
  • 通讯作者：
    Li, Yongzhe
S100A12 expression in patients with primary biliary cirrhosis
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  • DOI：
    10.3109/08820139.2014.914530
  • 发表时间：
    2015-01-01
  • 期刊：
    IMMUNOLOGICAL INVESTIGATIONS
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Ma, Danxu;Li, Xi;Zhang, Fengchun
  • 通讯作者：
    Zhang, Fengchun
Meta-Analysis of Anti-Muscarinic Receptor Type 3 Antibodies for the Diagnosis of Sjogren Syndrome
抗毒蕈碱受体3型抗体诊断干燥综合征的荟萃分析
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0116744.s001
  • 发表时间：
    2015-01-01
  • 期刊：
    Figshare
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Deng, Chuiwen;Li, Yuan;Li, Yongzhe
  • 通讯作者：
    Li, Yongzhe
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  • DOI：
    10.1007/s12026-015-8646-0
  • 发表时间：
    2015-06
  • 期刊：
    IMMUNOLOGIC RESEARCH
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Chen, Si;Wu, Wei;Li, Jing;Wang, Qian;Li, Yuan;Wu, Ziyan;Zheng, Wenjie;Wu, Qingjun;Wu, Chanyuan;Zhang, Fengchun;Li, Yongzhe
  • 通讯作者：
    Li, Yongzhe

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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