新型小分子亲环素A抑制剂的从头设计与优化及其免疫抑制活性研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    20902022
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    李剑
  • 依托单位：
    华东理工大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

亲环素A是一类具有肽基脯氨酰顺反异构酶活性的蛋白，参与体内蛋白质折叠、组装和转运，研究表明，亲环素A与多种生理和病理过程密切相关，尤其是作为免疫抑制药环孢菌素的胞内靶点，在免疫抑制信号通路中发挥关键的作用。鉴于环孢菌素具有诸如肾毒等多种副作用和免疫抑制药物较大的市场应用价值，以亲环素A为靶点，开发小分子、低毒的新型免疫抑制药物一直是个热点。活性分子从头设计是指分子在合适的算法控制下，在受体结合位点内自动生长，最终形成完整的配体结构。与基于分子对接的虚拟筛选不同，活性分子从头设计法能够在更大的化合物空间进行取样，因此往往获得结构全新的化合物结构。本项目拟在前期从头设计发现的亲环素A抑制剂先导结构基础上，通过结构优化和体外生物活性测试，获得靶向亲环素A的、具有免疫抑制活性的小分子化合物，为新型免疫抑制药物的开发提供结构基础。

结项摘要

亲环素A(CypA)是一类具有肽基脯氨酰顺反异构酶活性的蛋白，参与体内蛋白质折叠、组装和转运，研究表明，CypA与多种生理和病理过程密切相关，尤其是作为免疫抑制药环孢菌素(CsA)的胞内靶点，在免疫抑制信号通路中发挥关键的作用。鉴于CsA具有诸如肾毒等多种副作用和免疫抑制药物较大的市场应用价值，以CypA为靶点，开发小分子、低毒的新型免疫抑制药物一直是个热点。活性分子从头设计是指分子在合适的算法控制下，在受体结合位点内自动生长，最终形成完整的配体结构。与基于分子对接的虚拟筛选不同，活性分子从头设计法能够在更大的化合物空间进行取样，因此往往获得结构全新的化合物结构。本项目在前期从头设计发现的酰基脲类CypA抑制剂HL01基础上，依据计算机分子模拟给出的HL01/CypA相互作用信息，设计合成了30个HL01的衍生物(HL02a–i和HL03a–u)。酶水平抑制实验发现了13个新颖结构的、小分子CypA抑制剂(IC50=1.52~1910 nM)，其中有两个抑制剂(HL03h和HL03i)对CypA的抑制活性达到纳摩尔级，为目前文献报道的最强小分子CypA抑制剂。在T/B淋巴细胞增殖抑制实验中，发现活性在微摩尔级、具有免疫抑制活性的化合物8个，其中一个化合物(HL03k)对T和B淋巴细胞增殖的抑制活性强于阳性对照药CsA近10倍。本项目研究结果为开发靶向CypA的新型免疫抑制药物提供了新颖结构先导化合物。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Synthesis, Structure-Activity Relationship, and Pharmacophore Modeling Studies of Pyrazole-3-Carbohydrazone Derivatives as Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Chemical Biology & Drug Design
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wu; Deyan;Liu; Guixia;Li; Jian;Jin; Fangfang;Lu; Weiqiang;Zhu; Jin;Li; Cui;Wang; Wei;Tang; Yun;Jiang; Hualiang;Huang; Jin
  • 通讯作者：
    Jin
Discovery and Optimization of 1,3,4-Trisubstituted-pyrazolone Derivatives as Novel, Potent, and Nonsteroidal Farnesoid X Receptor (FXR) Selective Antagonists
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Huang; Huang;Zhu; Jin;Shen; Xu;Jiang; Hualiang;Chen; Lili;Li; Jian;Yu; Ying;Gao; Zhenting;Zhang; Yong;Li; Chenjing;Xu; Xing;Jin; Hui;Yan; Wenzhong;Ma; Ruoqun
  • 通讯作者：
    Ruoqun
Pd-catalyzed cascade Heck-Saegusa: direct synthesis of enals from aryl iodides and allyl alcohol
Pd催化级联Heck-Saegusa：从芳基碘化物和烯丙醇直接合成烯醛
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Chemical Communications
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Jie Liu;Jin Zhu;Hualiang Jiang;Wei Wang;Jian Li
  • 通讯作者：
    Jian Li
Microwave-Assisted One-Pot Synthesis of Pyrazolone Derivatives under Solvent-Free Conditions
无溶剂条件下微波辅助一锅法合成吡唑啉酮衍生物
  • DOI：
    10.3390/molecules15053593
  • 发表时间：
    2010-05-17
  • 期刊：
    Molecules
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Ma R;Zhu J;Liu J;Chen L;Shen X;Jiang H;Li J
  • 通讯作者：
    Li J
The Effect of First-in-Class Small Molecule RhoA Inhibitor, HL07, on the Phenylephrine-induced Artery Contraction
首创小分子 RhoA 抑制剂 HL07 对去氧肾上腺素诱导的动脉收缩的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Current Pharmaceutical Design
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Zhang; Yan;Deng; Jing;Ma; Sheng;Xue; Lin;Zhu; Jin;Zhu; Wei-liang;Jiang; Hua-liang;Li; Jian;Miao; Li-yan
  • 通讯作者：
    Li-yan

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  • 作者：
    崔青;李剑;饶凯锋;马梅*;王
  • 通讯作者：
    王

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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