肠道菌群代谢产物短链脂肪酸及其受体信号通路与氧化三甲胺、胆汁酸在妊娠糖尿病发病中的相互作用

Intestinal flora imbalance plays an important role in the pathogenesis of gestational diabetes mellitus (GDM), but the mechanism is unknown. Dietary nutrition is the most important factor affecting the structure and function of intestinal flora. Short-chain fatty acids (SCFAs) and trimethylamine oxides (TMAOs) represent the main components of intestinal flora in high-fiber and high-choline (Western) diets, respectively. Moreover, if the intestinal flora is disordered, the process of converting bound bile acids (BAs) into free BAs is blocked, affecting the metabolism of blood glucose and lipids in the body. However, in GDM, the mechanism in the dietary-intestinal flora-metabolite pathway remains to be further explored. In the previous work of our research group, we have completed the research on metabolomics of TMAOs and BAs. Therefore, based on this, we focus on the other microbial metabolites SCFAs and their receptor signaling pathways in GDM, and then analyse of the interaction of the three major metabolites of intestinal flora SCFA-TMAO-BA in the pathogenesis of GDM. Specifically, the combination of population research and animal experiment is proposed. Firstly, the population-based nested case-control study is used, and the animal research is used to verify the relevant research results, which provides new targets and new methods for further clarifying the etiology and early prevention of GDM.

肠道菌群失调对妊娠期糖尿病（GDM）的发病起重要作用，但机制不明。膳食营养是影响肠道菌群结构和功能最重要的因素，短链脂肪酸（SCFAs）与氧化三甲胺（TMAOs）分别代表了高纤维和高胆碱（西式）饮食模式下肠道菌群主要代谢产物，同时，肠道菌群发生紊乱，使结合型胆汁酸（BAs）转化为游离型BAs的过程受阻，影响体内糖脂代谢。但在GDM中，膳食-肠道菌群-代谢产物这条通路中的机制仍有待进一步探索。在前期工作中，我们已对TMAOs和BAs完成了代谢组学的相关研究，因此，本课题拟在此基础上，重点探讨另一菌群代谢产物SCFAs及其受体信号通路GPRs在GDM中的作用，再综合分析SCFA-TMAO-BA在GDM发病中的相互作用。具体拟采用人群研究和动物实验相结合的方法，利用基于人群的巢式病例对照研究，同时采用动物实验对相关研究结果进行佐证，为进一步明确GDM的病因及早期防治提供新靶点和新思路。

肠道菌群失调对妊娠期糖尿病（GDM）的发病起重要作用，但机制不明。膳食营养是影响肠道菌群结构和功能最重要的因素，短链脂肪酸（SCFAs）与氧化三甲胺（TMAOs）分别代表了高纤维和高胆碱（西式）饮食模式下肠道菌群主要代谢产物，但在GDM中，膳食-肠道菌群-代谢产物这条通路中的机制仍有待进一步探索。本课题采用人群研究和动物实验相结合的方法，利用基于人群的巢式病例对照研究，同时采用动物实验对相关研究结果进行佐证，为进一步明确GDM的病因及早期防治提供新靶点和新思路。结果发现，患GDM的孕妇妊娠早期的丙酸水平显著高于未患GDM的孕妇（P=0.005），而乙酸和丁酸的水平均显著低于未患GDM的孕妇（P<0.001；P=0.019）。在调整混杂因素后，妊娠早期的乙酸水平与妊娠早期的BMI水平呈显著的负相关（r=-0.177，P<0.001）；妊娠早期的乙酸≥55.83 nmol /ml 时超重的OR值是 0.379 (95% CI: 0.197-0.729，P=0.004)；丁酸≥9.79 nmol /ml 时超重的OR值是 0.939 (95% CI: 0.552-1.597，P=0.816)；丙酸≥3.98 nmol /ml 时超重的OR值是 1.560 (95% CI: 0.939-2.592，P=0.086)，乙酸和三甲胺（TMA）之间、乙酸和甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）之间均存在显著的相加交互作用，调整混杂因素后，全部GDM病例中可归因于乙酸和TMA两因素交互作用的病例所占的比例为63% (95%CI: 42%-85%)，可归因于乙酸和GUDCA两因素交互作用的病例所占的比例为66% (95%CI: 38%-93%)。将传统风险因素和SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）均纳入GDM的预测模型后，ROC曲线下面积显著增加为0.85 (95% CI: 0.81-0.88)。总之，妊娠早期的SCFAs水平对于GDM的风险预测和病因探索具有指导意义。

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