生物钟Bmal1调控骨骼肌缺血再灌注损伤及修复的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81873528
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    宋耀华
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H0216.周围血管疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Previous studies in circadian clock Bmal1 have focused on suprachiasmatic nucleus, however, the role of Bmal1 in peripheral artery disease induced skeletal muscle ischemia reperfusion injury (IR) and repair remain unclear. The applicant found that the body weight of homozygous Bmal1-/- mice was consistently lower than that of the heterozygous Bmal1+/- mice. Quantitative PCR results showed that the expression of Bmal1 in IR muscles were much higher than that of the control. Through microarray analysis, we found for the first time that the loss of Bmal1 in skeletal muscle satellite cells was associated with up regulation of myostatin (Mstn), suggesting that Bmal1 has an inhibitory effect on the expression of Mstn. In this proposal, we will investigate whether Bmal1 bind to the promoter region of Mstn using ChIP assay; using the hindlimb ischemia reperfusion injury model, we will define the role of Bmal1 in skeletal muscle IR injury and repair using Bmal1-/- mice，satellite cell specific Bmal1 knockout mice (Pax7-Cre/Bmal1fl)，and wild type C57BL/6 mice; we will also define the role of Bmal1 in satellite cell proliferation, differentiation and self renewal using the Pax7-Cre/Bmal1fl mice.
以往在生物钟Bmal1领域的研究主要集中在视交叉上核，而Bmal1在周围血管疾病所导致的骨骼肌缺血再灌注损伤（IR）及修复过程中所起的作用仍不明确。申请人发现Bmal1-/-纯合子小鼠的体重明显低于杂合子Bmal1+/-。定量PCR结果显示Bmal1在IR肌肉中的表达明显高于对照组。利用基因芯片技术，申请人首次发现骨骼肌卫星细胞中Bmal1的缺失伴随肌生成抑制素（Mstn）表达的上调，提示Bmal1对Mstn的表达有抑制作用。本课题将利用染色质免疫沉淀技术明确Bmal1是否直接结合Mstn启动子从而抑制其表达；利用Bmal1-/-小鼠，卫星细胞特异性Bmal1敲除小鼠（Pax7-Cre/Bmal1fl），野生型C57BL/6小鼠及骨骼肌缺血再灌注模型，明确Bmal1对骨骼肌IR损伤及修复所起的作用；利用Pax7-Cre/Bmal1fl明确Bmal1对卫星细胞增殖，分化及自我更新能力的影响。

结项摘要

以往在生物钟Bmal1领域的研究主要集中在视交叉上核，而Bmal1在周围血管疾病所导致的骨骼肌缺血再灌注损伤（IR）及修复过程中所起的作用仍不明确。申请人研究发现：1. 全身敲除Bmal1（Bmal1-/-）导致小鼠体重下降，但并不影响小鼠的持续生长。 2. Bmal1基因的缺失导致小鼠肌纤维亚型的横截面积和比例均发生改变，表现为2a，2b，2x亚型的横截面积均小于同年龄的C57BL/6小鼠，而1型肌纤维的横截面积并无明显变化。Bmal1-/-小鼠肌纤维中2a及2x亚型的比例却高于同年龄的C57BL/6小鼠。3. Bmal1基因缺失导致小鼠成肌能力下降。 4. Bmal1缺失导致肌肉再生能力受损。5. Bmal1基因缺失导致Mstn表达上升，而Pax7表达下降。 6. Bmal1影响肌生成调节因子的表达。7. 卫星细胞特异性敲除Bmal1抑制肌肉再生。HE染色显示与Bmal1flox/flox相比，Bmal1scko小鼠IR损伤第5/7/10/28天的TA中新生肌纤维的数量和平均肌纤维面积均减少。8. Bmal1缺失抑制卫星细胞增殖。9. 染色质免疫共沉淀实验结果表明Bmal1在卫星细胞中直接调控Mstn的转录。综上，Bmal1对骨骼肌缺血损伤后再生的影响主要是通过激活MyoD从而促进卫星细胞的分化，通过抑制骨骼肌卫星细胞中的Mstn，促进卫星细胞的增殖，通过上调Pax7促进卫星细胞自我更新。研究成果为骨骼肌缺血损伤治疗提供了新的理论和方法以及重要的实验依据。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Satellite cell-specific deletion of Cipc alleviates myopathy in mdx mice
卫星细胞特异性删除 Cipc 可减轻 mdx 小鼠的肌病
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2022.110939
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Cell Reports
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Jiqing Zheng;Jing Lou;Yanfang Li;Panting Qian;Wei He;Yingxue Hao;Ting Xue;Yangxin Li;Yao-Hua Song
  • 通讯作者：
    Yao-Hua Song
Loss of CRY2 promotes regenerative myogenesis by enhancing PAX7 expression and satellite cell proliferation.
CRY2 缺失通过增强 PAX7 表达和卫星细胞增殖促进再生肌生成
  • DOI：
    10.1002/mco2.202
  • 发表时间：
    2023-02
  • 期刊：
    MedComm
  • 影响因子：
    9.9
  • 作者：
  • 通讯作者：
The Mechanisms Underlying the Beneficial Effects of Stem Cell-Derived Exosomes in Repairing Ischemic Tissue Injury
干细胞源性外泌体修复缺血性组织损伤有益作用的机制
  • DOI：
    10.1007/s12265-022-10263-8
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Journal of Cardiovascular Translational Research
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Yu Zhang;Lijuan Jiao;Lin Lu;Chengjie Wu;Junchu Tu;Yujie Li;Yanli Wang;Fengzhi Ding;Wei Luo;Wenjie Chen;Zhenya Shen;Yao-Hua Song;Yangxin Li
  • 通讯作者：
    Yangxin Li
Per1/2 缺失抑制小鼠肌肉再生
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国科技论文在线
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    薛霆;丁慧;宋耀华
  • 通讯作者：
    宋耀华
Bmal1缺失抑制小鼠的肌肉再生
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国科技论文在线
  • 影响因子：
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  • 作者：
    陈琼媛;王宝龙;宋耀华
  • 通讯作者：
    宋耀华

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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