MYH基因变异介导糖尿病肾病的线粒体机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81070579
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    陈慧梅
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H0504.继发性肾脏疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

糖尿病肾病-DN是糖尿病最常见的并发症，严重危害人类健康，探讨发病机理、提高诊治水平刻不容缓。研究证实，遗传因素是DN发病的关键因素之一。.我们首次报道碱基剪切修复基因MYH的T/A变异，并提示为DN候选变异。该变异位于线粒体信号肽区，影响产物进入线粒体；而MYH作为DNA氧化损伤修复的重要组分，结果引起线粒体DNA氧化损伤累积，参与糖尿病引发的肾脏损害。本课题在前期基础上，利用MYH-/-小鼠，及分子克隆和离、在体转染等技术，构建线粒体MYH缺失、变异和高表达、变异高表达的细胞及动物，分析线粒体MYH表达不同对高糖损伤足细胞和STZ诱导糖尿病鼠的影响。进一步评估临床患者的氧化损伤，结合不同基因型及与对照间的比较，明确基因变异与疾病发生发展的关系。从基础到临床，体内、体外相结合，探讨MYH基因变异、线粒体DNA氧化损伤与DN发病的关系及机制，加深对DN的认识，有助于筛查高危人群和早期诊治。

结项摘要

糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症，严重危害人类健康，探讨发病机理、提高诊治水平刻不容缓。研究证实，代谢和遗传等因素与糖尿病肾病发病的密切相关。.我们首先利用中国的糖尿病肾病人群，证实了该组患者中肥胖的分布特征，以及肾脏损伤的特征，并指出肥胖会加重糖尿病肾病早期的肾脏损伤，而随着糖尿病进展，体重过轻则是肾脏预后不良的指征。我们同时建立了高分辨溶解曲线高通量基因多态性的分析体系，并开展了MYH基因变异的筛查。病例对照研究显示，MYH基因的AluYb8MUTYH变异显著增加了2型糖尿病的发病风险。与对照组相比，突变P 等位基因在2型糖尿病人群中的比率显著增加。c.972 GG 和 AluYb8MUTYH 显著增加了慢性肾功能障碍的发病风险；而对于携带有hOGG1 c.977GG的患者而言，若同时合并有MUTYH基因的c.972 GG (OR=2.23, P=0.001) 和 AluYb8MUTYH变异则进一步增加了疾病的发病风险。进而分析证实，MYH的变异与外周血DNA氧化损伤的累积，以及机体的炎症状态密切相关，继而参与增加了疾病的风险。. 在此基础上，我们利用db/db小鼠模型，证实游离脂肪酸结合蛋白3(FABP3)与肾脏损伤的关系，结合激光共聚焦和免疫电镜等手段，提出足细胞病变的途径及与蛋白尿的关系。我们利用Apoe–/–KitW-sh/W-sh小鼠，构建腹主动脉瘤模型，研究肥大细胞以及炎症与疾病的关系。证实，肥大细胞趋化炎症细胞的作用，参与了疾病的发生、发展，而炎症的增生以及损伤细胞的凋亡参与了这一过程。最后我们利用MYH-/-小鼠，证实MYH参与了肾脏纤维化的发生发展；而MYH缺陷对于肾间质纤维化的进展有着显著的保护作用，纤维化明显显著减少。. 进而，我们利用体外细胞模型，证实MYH基因与线粒体功能以及功能障碍的关系。MYH基因变异增加了线粒体DNA (mtDNA)的复制，增加了JC-1的表达，降低了线粒体膜电位，使得线粒体的功能下降，提示该变异增加了线粒体的负荷，并且呈现随年龄增加的显著趋势。. 研究从基础到临床，体内、体外相结合，探讨MYH 基因变异、线粒体DNA 氧化损伤与疾病发生的关系及机制，有助于筛查高危人群和早期诊治。共发表相关SCI论文7篇（已标注），培养博士2名（已毕业），硕士2名（在读中）。对这一问题的深入探讨仍在继续中。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The Polymorphic AluYb8 Insertion in the MUTYH Gene is Associated with Reduced Type 1 Protein Expression and Reduced Mitochondrial DNA Content
MUTYH 基因中的多态性 AluYb8 插入与 1 型蛋白表达减少和线粒体 DNA 含量减少相关
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0070718
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Guo W;Zheng B;Cai Z;Xu L;Guo D;Cao L;Wang Y
  • 通讯作者：
    Wang Y
Base excision repair gene polymorphisms are associated with inflammation in patients undergoing chronic hemodialysis
碱基切除修复基因多态性与慢性血液透析患者的炎症相关
  • DOI：
    10.1038/emboj.2011.361
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Cai; Zhenming;Guo; Wenwen;Chen; Huimei;Tao; Jing;Cao; Lili;Sun; Wei;Wang; Yaping
  • 通讯作者：
    Yaping
AluYb8 insertion in the MUTYH gene is related to increased 8-OHdG in genomic DNA and could be a risk factor for type 2 diabetes in a Chinese population
MUTYH 基因中的 AluYb8 插入与基因组 DNA 中 8-OHdG 的增加有关，可能是中国人群 2 型糖尿病的危险因素
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Molecular and Cellular Endocrinology
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Wang; Yaping;Sun; Caixia;Guo; Wenwen;Meng; Ran;Du; Hong;Qi; Qiufeng;Gu; Xin;Li; Lirong;Zhang; Kui
  • 通讯作者：
    Kui
An association between hOGG1 Ser326Cys polymorphism and the risk of bladder cancer in non-smokers: a meta-analysis
hOGG1 Ser326Cys 多态性与非吸烟者膀胱癌风险之间的关联：一项荟萃分析
  • DOI：
    10.1186/1471-2407-12-335
  • 发表时间：
    2012-08-02
  • 期刊：
    BMC Cancer
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Ji C;Liu Z;Chen H;Guo H;Liu C
  • 通讯作者：
    Liu C
The relationship between obesity and diabetic nephropathy in China
中国肥胖与糖尿病肾病的关系
  • DOI：
    10.1109/tmi.2017.2747081
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    BMC NEPHROLOGY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen; Hui-Mei;Shen; Wen-Wen;Ge; Yong-Chun;Zhang; Yi-De;Xie; Hong-Lang;Liu; Zhi-Hong
  • 通讯作者：
    Zhi-Hong

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  • 通讯作者：
    Meng Qin

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ANK1基因变异与2型糖尿病遗传易感的分子机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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