磷脂酰肌醇锚合成缺陷通过朊病毒蛋白（PrP）影响胰腺癌细胞转移的机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31670170
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    67.0万
  • 负责人：
    李朝阳
  • 依托单位：
    中国科学院武汉病毒研究所
  • 学科分类：
    C0107.病毒学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Prion protein (PrP) is a biomarker for poor prognosis in many cancers, including pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), gastric cancer, and breast cancer. PDAC is one of the most dangerous cancers about which the metastasis mechanism is unsolved. We recently reported that in most PDAC cell lines PrP exists as pro-PrP which is generated due to dysfunction of glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor synthesis machinery. In contrast to GPI anchored PrP which localizes mostly on lipid raft, pro-PrP does not localize on lipid raft and interacts with filamin A (FLNa). Interaction between FLNa and pro-PrP alters the cytoskeletal system and changes cellular signal transduction. In this project, we focus on how GPI anchor machinery dysfunction affects cellular trafficking of pro-PrP and how pro-PrP affects hsp27/cofilin-1 mediated cellular signal transduction and cellular migration. Our study will provide further insights into how GPI anchor deficiency enhances PDAC tumorigenesis and help to identify better targets for PDAC treatment.
朊病毒蛋白（PrP）是多种癌症患者预后差的生物学标记。而胰腺癌是实体瘤中恶性程度最高的癌症之一且其癌细胞转移的分子机制目前不明确。在大多数胰腺癌中，PrP的存在形式是原朊病毒蛋白（pro-PrP）而非磷脂酰肌醇锚(GPI anchored)的细胞型PrP。我们近期报道了胰腺癌细胞中由于GPI anchor合成缺陷产生pro-PrP，而pro-PrP通过和细丝蛋白A(Filamin A)相互作用改变细胞骨架、影响细胞信号传导并促进细胞迁移。但是相关的分子机制并不明确。本项目拟利用胰腺导管细胞株AsPC1、BxPC3为模型，研究GPI anchor合成缺陷对pro-PrP的细胞膜定位、pro-PrP经由hsp27/cofilin-1影响细胞骨架和信号传导及细胞迁移的机理。阐明GPI anchor合成缺陷对pro-PrP的生成来影响胰腺癌细胞转移的机制将对发展更有效的癌症治疗方案产生积极的影响。

结项摘要

朊病毒蛋白（PrP）是多种癌症患者预后差的生物学标记。而胰腺癌是实体瘤中恶性程度最高的癌症之一且其癌细胞转移的分子机制目前不明确。在大多数胰腺癌中，PrP的存在形式是原朊病毒蛋白（pro-PrP）而非磷脂酰肌醇锚(GPI anchored)的细胞型PrP。我们的研究表明，表达pro-PrP的胰腺癌细胞株BxPC-3不仅比表达GPI anchored PrP细胞AsPC-1迁移更快，而且具有抵抗细胞凋亡的功能。在内质网应激（ER stress）条件下，野生型BxPC-3比PrP敲除的细胞系更能抵抗细胞凋亡。进一步研究发现敲除PrP后，凋亡受体Fas的表达量升高，这是其凋亡增加的直接原因。另一方面暗示了PrP的表达使得细胞的免疫原性降低，逃逸免疫细胞的杀伤。而在黑色素瘤细胞M2中，敲除PrP显著降低TNF-α介导的细胞迁移。TNFα激活NF-κB信号通路，降低FOXP3的表达，进而影响与自噬溶酶体形成相关的基因SNAP29来降低细胞自噬水平。干扰TNFα-NF-κB-FOXP3-SNAP29信号通路可能成为阻断肿瘤细胞迁移的一种治疗手段。此外，在缺失pro-PrP的M2细胞中，Akt的蛋白水平降低，从而影响热休克蛋白hsp27的磷酸化，导致F-actin的多聚现象进而降低细胞的迁移。最后通过对恶性黑色素瘤患者的组织样本进行免疫组化染色，发现PrP的表达和细胞膜表面胰岛素样受体（IGF-1Rβ）的表达呈相反趋势，也与肿瘤的分级相关。因此，我们推测PrP通过改变细胞膜表面的受体影响细胞迁移相关的信号通路可能是PrP促进肿瘤细胞迁移的一个重要原因。本项目利用胰腺导管腺癌细胞在内的多种肿瘤细胞系为模型，研究GPI anchor合成缺陷产生的pro-PrP对细胞迁移和细胞凋亡的影响。阐明了PrP在ER stress下具有抵抗胰腺癌细胞凋亡的功能，PrP介导TNF-α引起的自噬溶酶体途径增强细胞迁移，pro-PrP经由hsp27/cofilin-1影响细胞骨架和信号传导及细胞迁移的机理。这些研究将对发展更有效的癌症治疗方案产生积极的影响。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Prion dimer is heterogenous and is modulated by multiple negative and positive motifs
朊病毒二聚体是异质的，并受到多个负基序和正基序的调节
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2018.12.113
  • 发表时间：
    2019-02-05
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Gao, Zhenxing;Shi, Jing;Li, Chaoyang
  • 通讯作者：
    Li, Chaoyang
Ascorbate inducible N259 glycans on prolyl 4-hydroxylase subunit α1 promote hydroxylation and secretion of type I collagen
脯氨酰 4-羟化酶亚基 α 1 上的抗坏血酸诱导型 N259 聚糖可促进 I 型胶原蛋白的羟基化和分泌
  • DOI：
    10.1007/s00018-019-03081-w
  • 发表时间：
    2019-09-01
  • 期刊：
    CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Shi, Run;Hu, Weimin;Li, Chaoyang
  • 通讯作者：
    Li, Chaoyang
CD2-Associated Protein Contributes to Hepatitis C, Virus Propagation and Steatosis by Disrupting Insulin Signaling.
CD2 相关蛋白通过破坏胰岛素信号传导导致丙型肝炎、病毒传播和脂肪变性
  • DOI：
    10.1002/hep.30073
  • 发表时间：
    2018-11
  • 期刊：
    Hepatology (Baltimore, Md.)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang H;Zhang C;Tang H;Gao S;Sun F;Yang Y;Zhou W;Hu Y;Ke C;Wu Y;Ding Z;Guo L;Pei R;Chen X;Sy MS;Zhang B;Li C
  • 通讯作者：
    Li C
Tumor Necrosis Factor α Reduces SNAP29 Dependent Autolysosome Formation to Increase Prion Protein Level and Promote Tumor Cell Migration
肿瘤坏死因子 α 减少 SNAP29 依赖性自溶酶体形成，增加朊病毒蛋白水平并促进肿瘤细胞迁移
  • DOI：
    10.1007/s12250-020-00320-4
  • 发表时间：
    2020-11-25
  • 期刊：
    VIROLOGICA SINICA
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Li, Huan;Wang, Ren;Li, Chaoyang
  • 通讯作者：
    Li, Chaoyang
Prion protein is required for tumor necrosis factor α (TNFα)-triggered nuclear factor κB (NF-κB) signaling and cytokine production.
朊病毒蛋白是肿瘤坏死因子 (TNF) 触发的核因子 B (NF-B) 信号传导和细胞因子产生所必需的
  • DOI：
    10.1074/jbc.m117.787283
  • 发表时间：
    2017-11-17
  • 期刊：
    The Journal of biological chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wu GR;Mu TC;Gao ZX;Wang J;Sy MS;Li CY
  • 通讯作者：
    Li CY

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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