肝星状细胞中Smad2/3的O-GlcNAc糖基化修饰在肝纤维化发生发展中功能和机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31500645
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    贾冬威
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    C0506.糖、脂生物化学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Liver fibrosis represents the consequences of a sustained wound healing response to chronic liver injury and finally progressive into cirrhosis. Cirrhosis is also considered a pre-cancerous state, and represents a significant health problem estimated to affect over 100 million people. HSCs activation is considered to be the central event of liver fibrosis. This process is associated with the increased expression of contractile filaments such as α-smooth muscle actin (α-SMA) and production of extracellular matrix (ECM), and a large amount of production of pro-fibrogenic factors. In our study, we found the O-GlcNAc modification of Smad2/3, which are the important transcriptional factors in TGF-β1 pathway of liver fibrosis. And we will investigate the role of O-GlcNAc modification on HSCs transdifferentiation and liver fibrosis progression. Also we evaluated whether the O-GlcNAc modification level in HSCs correlated with the stage of liver fibrosis in clinical cases, and investigate liver fibrosis progression by changing the O-GlcNAc modification level in the liver to provide the potential target for liver fibrosis therapy.
肝纤维化是由于各种慢性肝脏损伤所导致的一系列持续的损伤修复反应，最终发展为肝硬化。肝硬化也被认为是癌症前状态，在世界范围内，已影响到近100,000,000人的健康。肝星状细胞的活化被认为是肝纤维化发生的中心事件。这一过程伴随着α-SMA的表达增加，大量的细胞外基质的产生及促纤维化因子成分的增加。在本项目中，我们首次对肝纤维化中发挥重要作用的TGF-β1下游转录因子Smad2/3的O-GlcNAc糖基化修饰进行研究，同时对Smad2/3的O-GlcNAc糖基化修饰位点进行鉴定。我们将研究Smad2/3的O-GlcNAc糖基化修饰对HSCs活化的调控作用及其发挥作用的机制，同时对纤维化肝脏HSCs中O-GlcNAc糖基化修饰与临床肝纤维化程度的相关性进行分析，并研究肝脏内的O-GlcNAc糖基化修饰的改变对肝纤维化发生发展的干预作用，以期为肝纤维化的治疗提供新的靶点。

结项摘要

肝纤维化是由于各种慢性肝脏损伤所导致的一系列持续的损伤修复反应，最终发展为肝硬化。肝硬化也被认为是癌症前状态，在世界范围内，已影响到近100,000,000人的健康，而在肝纤维化阶段，如果进行有效的干预治疗，肝纤维化的病程可以得到逆转。肝星状细胞的活化被认为是肝纤维化发生的中心事件。这一过程伴随着α-SMA的表达增加，大量的细胞外基质的产生及促纤维化因子成分的增加。O-连接的β-N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）修饰是一种广泛存在于细胞浆和细胞核蛋白质丝/苏氨酸上的动态、可逆的翻译后修饰，调控蛋白质的多种功能和细胞进程，与多种纤维化疾病机制密切相关。本项目研究肝纤维化重要转录因子Smad3的O-GlcNAc糖基化修饰，对肝星状细胞活化的调控作用和分子机制以及对肝纤维化发生发展的调控作用。同时，我们对临床肝纤维化病人HSCs中O-GlcNAc糖基化修饰水平与肝纤维化程度进行相关性分析；研究O-GlcNAc糖基化修饰水平的改变对肝纤维化发生发展的干预作用。通过实验证实，肝星状细胞中Smad3存在O-GlcNAc糖基化修饰，该修饰抑制其磷酸化，影响Smad3的转位入核，及下游促纤维化基因的表达，从而抑制肝星状细胞活化。我们在肝星状细胞中OGT特异性缺失的小鼠中证实，O-GlcNAc糖基化修饰水平低下加速模型小鼠肝纤维化的发展。同时，我们发现纤维化肝脏HSCs中O-GlcNAc糖基化修饰水平与临床肝纤维化程度呈正相关，而补充肝脏中的O-GlcNAc糖基化修饰水平则可缓解各种病因造成的小鼠肝纤维化的进展。通过本项目的研究结果证实，转录因子Smad3存在O-GlcNAc糖基化修饰，HSCs中O-GlcNAc糖基化修饰水平调控肝纤维化进展，因此，可能为肝纤维化的治疗提供新的靶点。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Decreased expression of STING predicts poor prognosis in patients with gastric cancer.
STING表达降低预示胃癌患者预后不良
  • DOI：
    10.1038/srep39858
  • 发表时间：
    2017-02-08
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Song S;Peng P;Tang Z;Zhao J;Wu W;Li H;Shao M;Li L;Yang C;Duan F;Zhang M;Zhang J;Wu H;Li C;Wang X;Wang H;Ruan Y;Gu J
  • 通讯作者：
    Gu J
Loss of GFAT1 promotes epithelial-to-mesenchymal transition and predicts unfavorable prognosis in gastric cancer.
GFAT1 的缺失会促进上皮细胞向间质细胞的转变，并预示着胃癌的不良预后。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.9538
  • 发表时间：
    2016-06-21
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Duan F;Jia D;Zhao J;Wu W;Min L;Song S;Wu H;Wang L;Wang H;Ruan Y;Gu J
  • 通讯作者：
    Gu J
High expression of GFAT1 predicts unfavorable prognosis in patients with hepatocellular carcinoma.
GFAT1高表达预示肝细胞癌患者不良预后
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.15164
  • 发表时间：
    2017-03-21
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li L;Shao M;Peng P;Yang C;Song S;Duan F;Jia D;Zhang M;Zhao J;Zhao R;Wu W;Wang L;Li C;Wu H;Zhang J;Wu X;Ruan Y;Gu J
  • 通讯作者：
    Gu J
High expression of GFAT1 predicts poor prognosis in patients with pancreatic cancer.
GFAT1高表达预示胰腺癌患者预后不良
  • DOI：
    10.1038/srep39044
  • 发表时间：
    2016-12-20
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Yang C;Peng P;Li L;Shao M;Zhao J;Wang L;Duan F;Song S;Wu H;Zhang J;Zhao R;Jia D;Zhang M;Wu W;Li C;Rong Y;Zhang L;Ruan Y;Gu J
  • 通讯作者：
    Gu J
O-GlcNAcylation of RACK1 promotes hepatocellular carcinogenesis
RACK1的O-GlcNAc酰化促进肝细胞癌变
  • DOI：
    10.1016/j.jhep.2018.02.003
  • 发表时间：
    2018-06-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF HEPATOLOGY
  • 影响因子：
    25.7
  • 作者：
    Duan, Fangfang;Wu, Hao;Gu, Jianxin
  • 通讯作者：
    Gu, Jianxin

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其他文献

转化生长因子-beta1上调RACK1促进小鼠肝纤维化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PLOS ONE
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    贾冬威
  • 通讯作者：
    贾冬威

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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