与疼痛相关的P2X离子通道的分子结构和功能的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81171037
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    李志远
  • 依托单位：
    中国科学院广州生物医药与健康研究院
  • 学科分类：
    H0903.感觉障碍、疼痛与镇痛
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

很多人终生被疼痛折磨。现有镇痛药普遍存在副作用和成瘾性。痛定思痛，人类渴望开发新型镇痛药。P2X受体介导神经信息传递，参与神经病理性疼痛，被认为是开发镇痛药的新靶点。其家族有七个亚型，各有两个跨膜区，是ATP门控的非选择性阳离子通道。但其分子结构不是十分清楚。申请者参与克隆了P2X3和P2X4亚型；绘制了P2X2亚型图谱；证明了P2X2第一个跨膜区域（TM1）为螺旋结构。但P2X两跨膜区是否相互作用？ATP如何调节其通透性等问题不明了。在前期坚实的工作基础上，我们拟结合基因突变（半胱氨酸单位点和双位点突变）与膜片钳电生理技术等手段，更进一步研究P2X的结构特征，合理推测两跨膜区各相邻氨基酸残基的距离、位置和空间构象，从生理特征描述通道由开放、扩张到关闭的形态变化，理解P2X离子通道功能与结构的关系，找出药物作用的潜在位点，为开发无副作用、无成瘾性的镇痛药开辟新的道路。

结项摘要

现有镇痛药普遍存在副作用和成瘾性，开发新型镇痛药已迫在眉睫。P2X 受体介导神经信息传递，参与神经病理性疼痛，被认为是开发镇痛药的新靶点。其家族有7个亚型，各有2个跨膜区，是ATP 门控的非选择性阳离子通道，但P2X 两跨膜区是否相互作用？ATP 如何调节其通透性等问题不清楚。项目负责人曾参与克隆了P2X3 和P2X4 亚型；绘制了P2X2 亚型图谱；证明了P2X2 第一个跨膜区域为螺旋结构。本项目结合基因突变与膜片钳电生理技术等手段，更进一步研究P2X 的结构特征，阐明P2X 离子通道功能与结构的关系。.本项目的主要研究内容及重要结果列举如下：.1、我们通过对rP2X2受体的研究发现35对半胱氨酸双突变体都具有正常的通道功能，但是没有一个突变体可以形成二硫键，表明关闭状态下的rP2X2受体中不存在亚基-亚基间氨基酸相互作用。.2、H33C/S345C经二硫苏糖醇还原后导致电流增加2至3倍，表明H33C和S345C在空间距离上足够近可以形成二硫键。Western blot以及双突变循环分析进一步证明His33和Ser345的相互作用存在于亚基内部。.3、H33C/S345C和V48C/I328C在二硫苏糖醇孵育实验进一步表明H33C和S345C可以形成二硫键，同时也为证明了亚基-亚基间相互作用比亚基内部相互作用在P2X通道开放过程中具有更重要的作用提供了依据。.4、首次对P2X4受体背鳍部参与ATP结合进行了全面的功能研究，发现背鳍部L214直接参与了ATP的结合；对电流特征的研究发现，这个氨基酸同时也参与了通道开放和失敏过程中的构象变化。还证实了背鳍部对受体正常功能的发挥具有重要作用。.5、以P2X4受体作为研究对象，采用丙氨酸、丝氨酸定点突变的方法研究连接区氨基酸残基的侧链结构对离子通道门控作用的影响。实验结果表明，Y195A/S, F200A/S和F330A/S这三个氨基酸残基可能参与了受体离子通道门控作用的调节。表明离子通道胞外区与跨膜区之间的连接区保守的氨基酸残基参与了P2X受体构象转变过程中的信号转导过程与离子通道门控作用。.我们对P2X受体背鳍部、跨膜区氨基酸残基之间及连接区氨基酸残基的侧链对离子通道影响的研究，提供了P2X受体空间结构的新数据，为进一步研究P2X受体分子结构提供了新的思路，也为开发无副作用、无成瘾性的镇痛药开辟新的道路。

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
ATP binding and channel activation in P2X receptors
P2X 受体中的 ATP 结合和通道激活
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Receptors & Clinical Investigation
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang Longmei;Deng Sihao;Li Zhiyuan
  • 通讯作者：
    Li Zhiyuan
CRISPR/Cas9 facilitates investigation of neural circuit disease using human iPSCs: mechanism of epilepsy caused by an SCN1A loss-of-function mutation.
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  • DOI：
    10.1038/tp.2015.203
  • 发表时间：
    2016-01-05
  • 期刊：
    Translational psychiatry
  • 影响因子：
    6.8
  • 作者：
    Liu J;Gao C;Chen W;Ma W;Li X;Shi Y;Zhang H;Zhang L;Long Y;Xu H;Guo X;Deng S;Yan X;Yu D;Pan G;Chen Y;Lai L;Liao W;Li Z
  • 通讯作者：
    Li Z
Functional identification of close proximity amino acid side chains within the transmembrane-spanning helixes of the P2X2 receptoFunctional identification of close proximity amino acid side chains within the transmembrane-spanning helixes of the P2X2
P2X2 受体跨膜螺旋内紧密邻近氨基酸侧链的功能鉴定P2X2 跨膜螺旋内紧密邻近氨基酸侧链的功能鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    zhi yuan li
  • 通讯作者：
    zhi yuan li
Psora-4, Kv1.3 Blocker, Enhances Differentiation and Maturation in Neural Progenitor Cells
Psora-4，Kv1.3 阻断剂，增强神经祖细胞的分化和成熟
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    CNS Neurosci Ther
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhou Yuye;Li Zhiyuan
  • 通讯作者：
    Li Zhiyuan
Novel role of TRPV2 in promoting the cytotoxicity of H2O2-mediated oxidative stress in Human hepatoma cellsOriginal Research Article
TRPV2 在促进 H2O2 介导的人肝癌细胞氧化应激的细胞毒性中的新作用原始研究文章
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Free Radical Biology and Medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Ma Wenbo;Li zhiyuan
  • 通讯作者：
    Li zhiyuan

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基于非完整拱效应的软岩隧道掌子面变形及其控制研究
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    --
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  • 作者：
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 通讯作者：
    夏成峰
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    宋晓峰;刘芳;李志远
  • 通讯作者：
    李志远

其他文献

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Kv1.3离子通道功能变化调节神经干细胞成熟与分化的机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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